近期，歐洲肝髒病學會(EASL)發布了2017版《慢性乙肝病毒(HBV)感染管理臨床實踐指南》，在抗病毒治療指征方麵，基於近年來的研究進展，新版指南相對於2012年版EASL指南進行了哪些更新?為什麼進行這些更新?對我們的臨床實踐又有哪些指導意義?在本期《消化·肝病》周刊中，北京大學人民醫院、北京大學肝病研究所魏來教授為我們一一解析。敬請關注。

HBV感染抗病毒治療指征解析

2017年版EASL慢性HBV感染管理臨床實踐指南解讀(三)

北京大學人民醫院、北京大學肝病研究所 魏來

抗病毒治療適應證

2017年版EASL指南的抗病毒治療適應證特點包括以下三點：抗病毒治療的依據不變;納入了對公共衛生的考慮;對於肝髒疾病進展的評估，更多的是依賴無創檢查方法。

抗病毒治療的依據

抗病毒治療的依據仍然基於血清HBV DNA載量、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)水平和肝髒疾病嚴重程度這3項標準，這在2017年版EASL指南中沒有變化。

但2017年版指南中新增加了1條治療適應證：“對於年齡在30歲以上的乙肝e抗原(HBeAg)陽性HBV感染者，即使ALT正常，但HBV DNA高載量，也可以進行治療，不需要考慮其肝組織學損傷的嚴重程度。”這一新推薦意見的基礎顯然不是HBV DNA載量、ALT水平和肝髒疾病嚴重程度。

因此，在2017年更新指南中，雖然抗病毒治療仍然是基於患者血清HBV DNA載量、ALT水平和肝髒疾病嚴重度，還要考慮發生肝硬化和肝細胞癌 (HCC)的風險。

適應證及更新

2017年版EASL指南的抗病毒治療適應證共有5項，其中較2012版指南新增加了1項，修改了1項，有3項保留。

圖 HBV感染的管理流程圖

1. 新增加的適應證

2017版指南新增加的1個抗病毒治療指征為上述所提到的針對年齡在30歲以上的HBeAg陽性HBV感染者抗病毒治療指征推薦意見。

我國台灣學者等最近的2項研究可能可以解釋該推薦意見。

2016年，台灣學者發表於《 消化藥理學和治療學》[Aliment Pharmacol Ther 2016，44(8)：846-5]上的研究比較美國和我國台灣基於社區的(REVEAL-HBV研究)慢性HBV感染人群HCC發生的影響因素。分析結果顯示，不論慢性乙肝患者的性別、年齡、是否有肝硬化、HBeAg情況以及ALT水平，隻要對其進行抗病毒治療，HCC發生危險就可以降低。

去年，發表於《醫學(巴爾的摩)》[Medicine (Baltimore) 2016，95(31)：e4433]的另一項研究，對美國和我國台灣地區的慢性乙肝患者進行了回顧性分析。結果也顯示，對於ALT低於2倍正常值上限的慢性乙肝患者，抗病毒治療可以降低HCC發生危險。

由於這些都是回顧性研究，且台灣的隊列更多是來自於社區，因而還需要更多研究的來進一步證實。有鑒於此，關於年齡在30歲以上的HBeAg陽性HBV感染者(不是慢性乙肝)是否應給予抗病毒治療，我國肝病醫生還需要結合患者的具體情況來考慮。

2. 修改更新的適應證

修改更新的1項為抗病毒治療適應證中的第4條：HBeAg陽性和HBeAg陰性的慢性HBV感染者、並且有肝硬化或HCC家族史，或者伴有HBV感染的肝外表現，即使不能充分滿足以上適應證，也可進行抗病毒治療。

2012年指南的表述是，評估抗病毒治療適應證時，可以考慮患者的肝硬化或HCC家族史。而2017年更新為可以抗病毒治療。更新版指南體現了旨在盡可能消除HBV感染者中HCC發生的各種危險因素。

3. 保留未進行修改的適應證

保留未修改的3項包括：① 所有HBeAg陽性和HBeAg陰性慢性乙肝患者均應接受抗病毒治療，慢性乙肝定義為HBV DNA 大於2000 IU/ml，ALT 大於正常值上限和(或)肝組織至少中度炎症或者纖維化;② 對於代償或失代償肝硬化患者，隻要HBV DNA能夠檢測到，不論ALT水平多少，均需要進行抗病毒治療;③ HBV DNA大於20000 IU/ml、並且ALT大於2倍正常值上限，不論纖維化程度如何，均應啟動抗病毒治療。

對公共衛生的考慮

2012年版EASL指南提出，在考慮患者是否有抗病毒治療適應證時，可以結合其年齡、健康狀況、HCC或肝硬化家族史以及肝外表現。

2017年，EASL在對此進行更新時，加入了考慮HBV傳播危險這一條。這是從公共衛生角度考慮，抗病毒治療可減少HBV的傳播。

無創檢查方法的應用

2012年在對指南進行更新時，已經將2009年版指南中的血清HBV DNA載量、ALT水平和肝組織分期及分級這3個抗病毒治療的依據，修改為以血清HBV DNA載量、ALT水平和肝髒疾病嚴重度為依據。這在2017年指南中沒有變化。

但是，2012年版指南主要是解釋了在什麼樣臨床情況下進行肝組織學檢查，而2017年版指南從多個方麵突出了無創檢查[主要是肝髒瞬時彈性硬度測定(FibroScan檢查)]可以替代肝組織學檢查，並進一步強調，按照EASL-拉丁美洲肝髒病學會(ALEH)的《無創方法評價肝髒疾病嚴重程度和進展的臨床實踐指南》[J Hepatol 2015，63(1)：237-64]的推薦建議，對於慢性HBV感染者，ALT正常，肝髒彈性大於9 kPa，或者ALT增高超過正常值、但低於5個正常值上限，肝髒彈性測定大於12 kPa，就能認為其存在嚴重的纖維化和肝硬化。如果采用其他方法檢查肝髒彈性，應加以證實後再應用。

2017年版指南在無創方法評價肝纖維化方麵的具體意見接近完善，幾乎可以避免進行肝組織學檢查。

抗病毒治療的停藥時機

2017年版EASL指南的抗病毒治療停藥時機的主要特點包括以下三點：核苷(酸)類似物停藥標準首先強調HBsAg出現陰轉;聚乙二醇幹擾素α的停止治療時間更為精細;不同的基因型的患者對HBsAg和HBV DNA降低有不同的要求。

核苷(酸)類似物停藥時機

2017年版指南關於核苷(酸)類似物抗病毒治療的停藥推薦意見非常明確，包括了3點，其中將HBsAg陰轉作為首要標準(包括HBeAg陽性和陰性的慢性乙肝患者)。

1. 確認HBsAg陰轉，不論是否出現抗-HBs轉換。

2. 對於HBeAg陽性、無肝硬化的慢性乙肝患者，達到穩定的HBeAg血清學轉換和HBV DNA低於檢測水平，並經過至少12個月的鞏固治療，可以停藥。停藥後需要密切監測。

3. 對於HBeAg陰性的無肝硬化慢性乙肝，在達到長期病毒學抑製(至少3年)、並能保證停藥後嚴密監測的前提下，可以有選擇地停藥。

包括肝硬化在內的其他的情況，則不能停藥。

因此，關於核苷(酸)類似物停藥時機，新版指南與2012年指南相比，沒有顯著改變。

聚乙二醇幹擾素α的停止治療時間

關於聚乙二醇幹擾素α(Peg-IFNα)的停止治療時間，2017版指南包括了以下3條推薦意見。

1. 治療12周時的停止治療推薦意見

對於HBeAg陽性慢性乙肝患者，Peg-IFNα治療到12周時，如果HBsAg水平在基因B、C型患者中仍大於20000 IU/ml，以及在基因A型和D型患者中未下降，實現HBeAg血清學轉換的機會則很小，可考慮停止治療。

2. 治療24周時的停止治療推薦意見

對於HBeAg陽性慢性乙肝患者(包括基因A-D型)，Peg-IFNα治療到24周時，如果HBsAg水平在基因A-D型患者中仍大於20000 IU/ml，則發生HBeAg血清學轉換機會很小，可考慮停止治療。

3. 基因D型HBeAg陰性慢性乙肝患者的停止治療推薦意見

對於基因D型的HBeAg陰性慢性乙肝患者，在Peg-IFNα治療到12周時，如果血清HBsAg沒有下降，同時HBV DNA下降幅度也不到2 log10IU/ml，則預示治療無應答，應停止治療。

2012年指南對於HBeAg陽性的慢性乙肝未區分基因型，也無24周時這一評估時間點。2017年指南把基因B型、基因C型和基因A型、基因D型分開評估，但分為12周和24周進行HBsAg應答評估，以確定停藥與否。對於HBeAg陰性的慢性乙肝，2012年指南包括了所有基因型，而2017年指南具體為基因D型。

詳見《中國醫學論壇報》2017年6月15日D1、D3版