肝硬化是西方國家成人死亡的十大原因之一，是西班牙肝移植的主要原因。肝硬化晚期並發症可導致較高的住院率和衛生資源消耗。因此，許多學者致力於相關治療的研究。

由巴塞羅那生物醫學研究所Raúl Méndez教授和Mercedes Fernández教授領銜的一項研究表明，抑製胞質聚腺苷酸化元件結合蛋白-4(CPEB4)，可阻斷與肝硬化有關的異常血管發生，研究結果已經發表在近期的Gastroenterology雜誌。

肝硬化組織中的病理性血管內有豐富的CPEB4表達。

反常的修複效應

慢性肝髒病變主要由酗酒、病毒性肝炎以及肥胖等原因引起。肝硬化是一種以瘢痕組織積聚(纖維性結節)為特征的慢性病變，使肝髒的正常結構和功能發生改變，瘢痕組織的積聚妨礙肝內的血液循環，從而導致門靜脈高壓，為了緩解靜脈壓力，在肝外產生側支血管。於是帶來了雙重性問題：首先，由於肝髒接受的血液更少，從而導致對器官更大的傷害;其次，由於病理性血管生成，血管的質量較差。

該研究的共同負責人Mercedes Fernández教授解釋說：“肝細胞嚐試修複肝損害，但是這一修複方式的結果對器官卻是致命的。它形成了一個惡性循環，最終威脅患者生命。另外，肝硬化患者的側支血管在食管和胃形成靜脈曲張，這些靜脈非常脆弱，容易發生破裂，導致難以停止的大出血。”

以CPEB4為靶向

血管內皮生長因子(VEGF)是血管產生的主要效應蛋白，Méndez教授解釋說，“目前旨在阻止新血管形成的所有藥物都是基於阻滯VEGF或VEGF受體，但問題是對該蛋白不加選擇的攻擊會損害血管的正常發生，從而導致難以忍受的不良反應。”

Méndez和其他研究者們在既往一項發表於Nature Medicine的研究中，發現CPEB蛋白參與胰腺和大腦癌症的血管生成。考慮到迫切需要確定病理性血管生成的新靶向，他和Fernández教授開始合作，對肝硬化病理性血管生成過程中CPEB4的作用進行研究。

Méndez教授介紹說，“該研究最有意義的發現為，通過幹擾CPEB4蛋白，病理性血管的發生可得到阻止，而正常的血管形成不受影響。”在體外細胞、動物模型以及肝硬化患者標本的試驗，已經揭示了肝硬化中CPEB4增加有利於VEGF過度表達的分子機製。

從肝硬化到肝癌

研究者確認肝髒所進入的修複循環使患者情況惡化，高水平CPEB4表達的再生結節易生成肝癌。Méndez和Fernández教授將和西班牙著名肝癌專家Jordi Bruix教授合作，以闡明該分子在肝癌中的作用，並尋求其治療方法。

與此同時，Méndez教授的實驗室正在進行CPEB4抑製劑的研究項目。去年，他們在分子水平上解析了該蛋白結構，並與同中心的Modesto Orozco教授合作，共同設計CPEB4抑製劑。目前，在Botín基金會的支持下，Méndez教授已經調整了對CPEB4抑製劑進行檢測的方法，目的是加速檢出具有最強治療的作用分子。

原文鏈接：Calderone V, Gallego J, Fernandez-Miranda G, et al. Sequential Functions of CPEB1 and CPEB4 Regulate Pathologic Expression of VEGF and Angiogenesis in Chronic Liver Disease. Gastroenterology. 2015 Nov 25.