2015年是慢性乙型肝炎(CHB)領域成果豐碩的一年。我國大力推廣乙肝疫苗接種計劃後，乙肝病毒(HBV)攜帶率逐年下降，最新流行病學數據喜人;追求乙肝治愈不再是遙不可及的夢想，各種治療新策略和新靶點藥物紛紛問世;在全國百家醫院分批開展乙肝孕婦妊娠期和產後母嬰的隨訪管理，實現乙肝母嬰傳播的完全阻斷;乙型肝炎基礎與臨床研究的結合和轉化得以實現，轉化醫學成果成功應用於乙型肝炎治療。這些重大事件影響深遠，共同描繪出2015年乙型肝炎治療領域的豐富多彩。
乙肝流行病學新數據
HBV感染呈世界性流行，但不同地區HBV感染的流行強度差異很大。據世界衛生組織(WHO)報道，全球約20億人曾感染HBV，其中2.4億人為慢性HBV感染，每年約65萬人死於HBV感染所致的肝功能衰竭、肝硬化和肝細胞癌(HCC)。我國曾是HBV感染高流行國家，1992年的調查顯示，人群HBV表麵抗原(HBsAg)攜帶率為9.75%，全國HBsAg攜帶者約1.2億，CHB患者約3000萬，每年近30萬人死於與乙肝相關的HCC、肝硬化等。同年，我國將乙肝疫苗納入計劃免疫管理;2002年將乙肝疫苗納入國家免疫規劃，免費為新生兒提供乙肝疫苗接種。隨著乙肝疫苗的普及，我國急性HBV感染明顯減少，並出現感染HBV人口老齡化現象。
2006年全國流行病學調查顯示，我國1~59歲一般人群HBsAg攜帶率為7.18%。據此推算，我國慢性HBV感染者約9300萬，其中CHB患者約2000萬例。更可喜的是，中國疾病預防控製中心2014年對全國1~29歲人群進行的調查顯示，1~4歲、5~14歲和15~29歲人群HBsAg檢出率分別為0.32%、0.94%和4.38%。這一數據證實了我國通過實施新生兒乙肝疫苗接種，有效地保護了兒童免受乙肝病毒的感染，乙型肝炎防控效果顯著。
乙肝治愈成研究新熱點
新發布的中國《慢性乙型肝炎防治指南》(2015年版)已提出“CHB臨床治愈”概念，即停止治療後持續病毒學應答、HBsAg消失，並伴丙氨酸氨基轉移酶(ALT)和肝髒組織學複常。目前初治HBeAg陽性患者的HBsAg清除率約10%。依據2015美國肝病研究學會(AASLD)年會最新研究結果，新型藥物如治療性疫苗、幹擾RNA等或可使未來5~10年初治患者HBsAg清除率增至約20%。
現有治療新策略
最近報道有3種不同治療策略可使約10%患者達到理想終點(HBsAg轉陰)，可闡述為“三板斧”，即“八年抗戰”：替諾福韋(TDF);“聯合強攻”：TDF+聚乙二醇幹擾素(Peg-IFN)或應答指導治療(RGT)：Peg-IFN延長+阿德福韋酯(ADV);“前仆後繼”：核苷(酸)類藥物(NA)轉Peg-IFN。TDF單藥治療8年HBsAg轉陰率約13%，但主要是HBV基因A型患者;TDF+Peg-IFN1年停藥半年隨訪可使約9%的初治患者(主要為HBV基因A型)HBsAg轉陰;中國研究結果還發現，快速應答患者HBsAg轉陰率約4.5%;NA治療再轉換Peg-IFN1年的HBsAg轉陰患者約10%。盡管一項全球隨機對照研究表明，與單用TDF或Peg-IFN治療相比，TDF+Peg-IFN聯合治療48周HBsAg轉陰率較高，但目前我國學者對此方案的實際臨床應用提出質疑，其應用前景仍有待觀察。
乙肝治療新靶點
目前CHB治療新藥物的研究熱點主要包括以下幾方麵。
①新一代NA，主要為TDF前體(TAF)。臨床研究顯示，25mgTAF與300mgTDF療效相當，且患者耐受性好。目前該藥在中國已進入Ⅲ期臨床研究。
②HBsAg釋放抑製劑(REP)。今年AASLD年會上的一項研究(n=12)顯示，REP2139+Peg-IFN可大幅降低乙肝患者的HBsAg和HBVRNA。試驗結束後6個月，80%患者的HBsAg維持陰性，且一定比例患者出現乙肝表麵抗體(HBsAb)。若此治療方案的安全性得到驗證，可能會有較好的應用前景。
③幹擾RNA，主要代表藥物為ARC-520。一項Ⅱ期多中心隨機對照研究表明，對於接受恩替卡韋(ETV)治療後病毒載量控製的HBsAg陽性(>1000IU/ml)、HBVe抗原(HBeAg)陰性患者，ARC-5201mg/kg治療可使HBsAg下降39%，第85天平均下降31%，增加劑量或可增加療效。
④GS-4774治療性疫苗。GS-4774治療性疫苗的療效並不樂觀，前景堪憂。
⑤HBV核衣殼組裝抑製劑。該類藥物主要是通過影響核殼蛋白包裝信號從而抑製核殼蛋白，而現有的NA沒有此治療效果。
乙肝母嬰傳播研究
妊娠期患者的抗病毒治療時機及哺乳期的抗病毒治療
在我國新乙肝指南中，首次明確提出，對於免疫耐受期、病毒載量高於2×106IU/ml(孕中晚期)的HBV感染孕婦，可於妊娠第24~28周開始給予TDF、替比夫定(LDT)和拉米夫定(LAM)治療，以減少HBV母嬰傳播。我國南京市第二醫院韓國榮教授和北京佑安醫院張紅教授在乙肝母嬰傳播研究方麵做出了重要貢獻，今年AASLD會議上，美國潘啟安(CalvinPan)教授再次公布了使用TDF阻斷母嬰傳播的相關研究數據，即分娩後28周時，TDF治療組較未治療組母嬰傳播率明顯下降(0%對6.82%，P=0.0013)，而兩組在分娩周數、新生兒身長、頭圍、體重及APGAR評分方麵均無明顯差異。這再次證實了孕晚期抗病毒治療阻斷母嬰傳播的有效性及安全性。但對於妊娠期抗病毒治療的遠期安全性、更為明確的治療啟動、停藥時間及孕婦停藥與產後ALT波動的相關性問題仍有待更多研究數據的公布。
值得注意的是，2015年我國新版CHB防治指南及AASLD指南首次提出，對於產後仍在使用抗病毒藥物的孕婦，母乳喂養不再是禁忌證。過去乙肝領域的主流觀點與此相反，但仍有部分研究曾指出，乳汁中的抗病毒藥物含量應較臍帶血中更低，同時新生兒對乳汁中非前體型抗病毒藥物的吸收不佳，使得最終接受的抗病毒藥物實際暴露量較低。TDF治療人類免疫缺陷病毒(HIV)感染母親的數據也提示，這一藥物在哺乳期應用的安全性。
增強醫患互動，“小貝殼”工程助力實現乙肝母嬰零傳播
在乙肝母嬰傳播研究學術領域不斷進展的同時，美國一項對462例CHB孕婦的調查卻顯示，即使在美國大型、統一的健康保障係統中，仍有多達20.1%的乙肝孕婦(93例)因醫療資源分配不均，未接受過專科醫生提供的乙肝感染人群妊娠指導。雖然研究尚未公布這93例婦女的乙肝母嬰傳播率，但研究已經揭示了在實際臨床工作中廣大乙肝患者群體醫學專業谘詢的可及性問題。
隨著2015年WHO和中國CHB防治指南的發布，我國學者和WHO專家針對我國巨大的人口基數及廣闊的人口分布，對乙肝防治提出了更高的要求。在中國肝炎防治基金會的支持下，南方醫院創新性利用移動互聯網醫療技術，於今年7月在人民大會堂正式啟動了“小貝殼”乙肝母嬰零傳播工程。這一項目在回顧前瞻性收集乙肝孕婦既往病史的同時，通過遠程即時在線醫學谘詢，給廣大乙肝患者最新的醫學指導。該項目目前已在9個研究中心啟動，入組超過800例孕婦，後續將計劃拓展至100家單位，培訓1000名醫生，惠及10000名乙肝孕婦，並最終根據流行病學數據，將最新的學術進展轉化為臨床成果，使中國成為全球乙肝母嬰傳播防控的典範，最終實現乙肝母嬰零傳播的夢想。
乙肝轉化醫學入佳境
基於現有抗病毒藥物，開展基於生物學標誌物的轉化醫學研究，以實現乙肝患者的個體化和精準化治療，是近年來關注的熱點問題之一。既往研究證實治療前HBVDNA、ALT及治療早期HBVDNA等指標與Peg-IFN和NA療效相關，這些指標大部分都為病毒相關因素。然而，CHB作為一種病毒-宿主相互作用的疾病，其治療療效不僅與病毒因素相關，而且與宿主免疫狀態有關。因此，有必要進一步探索與治療療效相關的免疫學指標。
抗-HBc作為用於篩查HBV感染的傳統標誌物之一，已被廣泛用於臨床。然而，抗-HBc定量在抗病毒治療過程中的臨床意義尚不清楚。南方醫院國家十二五重大專項課題組在已有的兩個前瞻性、隨機對照研究隊列的基礎上，通過回顧性檢測分析，首次在大樣本、高質量的CHB隊列中評估了抗-HBc定量在預測Peg-IFN或NA治療過程中發生HBeAg血清學轉換方麵的作用。研究結果顯示，基線抗-HBc定量在兩個隊列中均為治療結束發生HBeAg血清學轉換的獨立預測因素，且比值比(OR)高於基線HBVDNA和基線ALT。基於此，筆者所在課題組又進一步對抗-HBc定量預測HBeAg血清學轉換的潛在機製進行了探索，研究結果顯示，抗病毒治療應答與外周血恒定型自然殺傷性T細胞(iNKT)的頻數恢複有關，且基線CD4-/CD4+iNKT的比例對HBeAg血清學轉換具有預測價值;外周血CXCR5+CD4+T可通過分泌IL-21促進B細胞分泌HBV特異性抗體(包括抗-HBc抗體)，從而促進HBeAg血清學轉換的發生。
目前，在新靶點藥物上市前，我們仍麵臨抗HBV藥物本身療效具有局限性及可選擇藥物種類太少等棘手問題，未來應注重基礎與臨床研究的結合轉化，使得基礎研究結果可在臨床研究中得以驗證，推進基礎研究成果在臨床研究中的應用，並最終改善乙型肝炎治療。
