患者女性，43歲，因“發現脾大18年，右上腹持續性脹痛20餘天”於2015年4月收入院。
現病史
18年前(1997年)，患者孕前體檢發現血小板降低明顯，“巨脾”，行脾髒切除手術，後未規律體檢。入院前1個月因受涼後出現發熱，伴有寒戰、咳嗽、咳痰，診斷為“肺炎”，經抗感染治療後體溫恢複正常。住院期間(20餘天前)出現右上腹部持續性脹痛，當地醫院腹部影像學檢查提示肝髒體積增大明顯，有少量腹水。
既往史
否認病毒性肝炎、結核病史;否認高血壓、冠心病、糖尿病病史;否認瘧疾、黑熱病病史;否認外傷史;否認輸血史。
個人史及家族史
患者生於河南，久居當地，無血吸蟲病疫水接觸史，無化學毒物、粉塵及放射性物質接觸史，不吸煙，不飲酒。有一妹妹體檢時也發現脾髒增大。
入院體格檢查
患者神清，精神可，步入病房。皮膚、鞏膜未見黃染，未見肝掌、蜘蛛痣，淺表淋巴結未觸及腫大。雙肺呼吸音清，未聞及幹濕音。腹壁柔軟，無壓痛、反跳痛，墨菲(Murphy)氏征陰性。肝髒肋下約15cm，中等硬度，輕叩痛。左下肢股部輕壓痛，雙下肢無水腫。
相關檢查
血常規檢查未見明顯異常;肝腎功能電解質：天冬氨酸氨基轉移酶(AST)42U/L，白蛋白33.8g/L，肌酐37μmol/L;凝血功能、便常規+潛血及尿常規未見異常;乙肝、丙肝及甲肝、戊肝等病毒學檢查均為陰性;腫瘤學指標：甲胎蛋白(AFP)、糖類抗原19-9(CA19-9)、癌胚抗原(CEA)未見明顯異常。
腹部核磁平掃+增強(2015年4月，外院)：肝髒體積增大，形態尚規整，肝髒表麵光滑，肝左葉增大，肝門結構清晰。肝實質T2WI信號增高;肝右後葉見類圓形稍長T2信號結節影，直徑約0.9cm，動態增強掃描：動脈期病變未見明顯強化，門脈期及延遲期呈稍高信號;動脈期肝內見多發小斑片及結節樣強化影，門脈期及延遲期呈等信號。肝靜脈及下腔靜脈未見明顯狹窄或擴張，門脈主幹寬約1.0cm。脾髒缺如。胰腺未見明確異常信號。雙腎未見異常。肝門及腹主動脈周圍未見腫大淋巴結。意見：肝髒體積增大，肝實質彌漫性損害表現，脾髒切除術後改變;肝內多發異常信號影，考慮異常灌注，建議定期複查。肝右後葉小血管瘤可能，建議隨訪。
免疫球蛋白檢查：免疫球蛋白G和M分別為22.3g/L和4.09g/L;相關抗體檢查(2015年3月，外院)：抗核抗體、抗平滑肌抗體、抗肝腎微粒體抗體、抗肝細胞溶質抗原1型、抗可溶性肝抗原/肝胰抗原抗體、抗線粒體M2亞型抗體、抗可溶性酸性核蛋白(抗SP100)、抗著絲點抗體、抗雙鏈DNA抗體等均為陰性。
寄生蟲及特殊病原體檢查(外院)：血吸蟲抗體、肝吸蟲抗體、囊蟲抗體及旋毛蟲抗體均為陰性;大便寄生蟲蟲卵(集卵)檢查：陰性;結核菌素(PPD)皮試：陰性;結核抗體：陰性;結核感染T細胞斑點試驗(TB-SPOT)：陰性;布氏杆菌凝集試驗：陰性;梅毒螺旋體抗體：陰性。
遺傳及代謝性疾病相關檢查：血清鐵16.5μmol/L，轉鐵蛋白3.3g/L，轉鐵蛋白飽和度24.2%，鐵蛋白145ng/ml，均正常;總鐵結合力39.90μmol/L(正常範圍45~75μmol/L);銅藍蛋白74.3mg/dl(正常範圍16.0~45.0mg/dl);眼科會診：K-F環(-);α-1抗胰蛋白酶220.0mg/dl(正常範圍88.0~174.0mg/dl)。
胃鏡(2015年3月，外院)：食管黏膜呈粉紅色，表麵光滑，可見黏膜血管網。賁門黏膜充血、水腫、糜爛。胃底胃體可見點片狀糜爛，黏膜破損淺，周圍黏膜平坦，有滲出物覆蓋及散在點片狀小血痂附著。胃角黏膜充血、水腫。胃竇可見點片狀糜爛，黏膜破損淺，周圍黏膜平坦，上有滲出物覆蓋及散在點片狀小血痂附著。十二指腸球部及球後未見異常。診斷結果：賁門炎;慢性糜爛性胃炎。
胸部CT掃描(2015年4月，外院)：雙側胸廓對稱，氣管居中，氣管通暢。雙肺紋理清晰，未見異常密度改變。雙肺門不大，縱隔無移位，氣管周圍間隙未見明確腫大淋巴結影。
超聲心動圖(2015年3月，外院)：各心腔內徑正常;各室壁厚度及運動正常;各瓣膜形態及運動未見異常;主動脈、肺動脈未見異常。超聲提示：心髒結構大致正常。
骨髓形態學檢查(2015年3月，外院)：骨髓有核細胞增生活躍;未見血液寄生蟲及其他異常細胞。
診斷分析
患者肝脾腫大的原因是什麼?下一步我們需要完善什麼檢查以明確診斷?我們先從感染性疾病和非感染性疾病兩條思路進行分析。
感染性疾病
細菌感染患者雖本次入院前有肺部感染的病史，目前無發熱，查體無明顯右上腹部叩痛，墨菲氏征陰性，血常規未見明顯異常，考慮膽道感染、肝膿腫等細菌感染導致肝髒腫大的可能不大。患者既往無結核病史，且結核抗體、PPD皮試及T.SPOT-TB檢查均為陰性;布氏杆菌凝集試驗、梅毒螺旋體抗體均為陰性，考慮肝結核、布氏杆菌病及梅毒螺旋體感染導致肝髒腫大的可能不大。
急慢性病毒感染乙肝、丙肝及甲肝、戊肝等病毒學檢查均為陰性。
寄生蟲感染血吸蟲、肝吸蟲等相關抗體及大便集卵檢查均為陰性;患者否認瘧疾、黑熱病病史，且無寒戰、高熱、大汗及貧血等典型症狀，骨髓細胞學檢查未見血液寄生蟲，考慮寄生蟲疾病導致肝髒腫大的可能不大。
綜上，感染性疾病導致肝脾腫大的可能不大。
非感染性疾病
淤血性肝髒腫大超聲心動圖提示心髒結構未見明顯異常，右心衰、心包疾病等導致的心源性淤血肝腫大的可能不大;腹部磁共振掃描未見肝段下腔靜脈及肝靜脈狹窄性病變，考慮布加綜合征等血管疾病導致淤血性肝腫大的可能不大;肝竇阻塞綜合征常見於應用土三七等有毒性生物堿草藥患者、血液病患者大劑量化療或骨髓移植後等，患者右上腹部疼痛明顯，叩痛，腹水及體重迅速增加，該患者無相關用藥史及疾病史，右上腹輕叩痛，無明顯腹水，體重近期未見明顯變化，考慮肝竇阻塞綜合征導致肝腫大的可能不大。
淤膽性肝髒腫大患者肝功能提示總膽紅素、直接膽紅素、堿性磷酸酶及轉肽酶均未見異常，考慮淤膽性肝髒腫大的可能不大;該患者自身免疫性肝病相關抗體的檢查均未見異常，不支持原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎等自身免疫性肝病的診斷;患者腹部磁共振成像檢查未提示膽道的炎症、結石、腫瘤等導致膽道梗阻的疾病;先天性肝內膽管囊性擴張患者主要臨床表現為反複發作黃疸、腹痛、發熱的複發性膽管炎症狀，影像學檢查可見肝內膽管節段性擴張呈串珠狀。
肝內占位性病變腹部磁共振成像檢查未提示原發性或繼發性肝髒腫瘤、血管瘤等。
遺傳代謝性肝病銅藍蛋白及眼科K-F環檢查不支持肝豆狀核變性的診斷;血清鐵、鐵蛋白等檢查不支持血色病的診斷;肝糖原累積病通常發生於幼兒或兒童時期，主要表現為肝大、低血糖、高血脂與高膽固醇、酮尿、發育遲滯等，該患者為成年人，無高血脂、低血糖的表現;肝髒澱粉樣變性可分為原發性與繼發性，繼發性患者常有原發病存在，原發性患者常有巨舌症，該患者無相關原發病及巨舌症，可行肝穿刺組織活檢進一步排除;戈謝病、尼曼-匹克病也可引起肝脾腫大，脾大更為明顯，需要完善骨髓形態學檢查，明確有無戈謝細胞或尼曼-匹克細胞及檢測相關酶的活性才能確診。
血液係統疾病白血病、惡性組織細胞病、多發性骨髓瘤、骨髓纖維化等也可導致肝髒腫大，外院骨髓形態學檢查不支持上述血液係統疾病;淋巴瘤表現多樣，可通過肝穿刺組織活檢進一步除外。
結締組織疾病患者自身免疫性疾病相關抗體檢查均為陰性，考慮結締組織疾病導致肝髒腫大可能不大。
診斷
為明確診斷，患者從外院帶來的骨髓塗片，在我們醫院進行了會診，結果見圖，在骨髓中找到了戈謝細胞;肝髒病理學檢查：肝竇內大量胞漿呈皺紙樣巨噬細胞，少量炎細胞浸潤，彙管區內纖維組織增生，肝細胞區域性水樣變性，較多肝細胞內色素顆粒沉著，散在點灶狀壞死，未見明確界麵炎。免疫組化：乙肝表麵抗原(HBsAg)和核心抗原(HBcAg)陰性，mum-1(散+)，CD34(血管+)，CD20(-)，CD68(++)，CD10(+)，肝癌細胞(Hepa)(-)，CK7/CK19示：膽管數目增多。特殊染色：銅染色(-)，鐵染色(少數+)，過碘酸雪夫染色(PAS)(-)。
病理診斷考慮戈謝病。為進一步明確診斷，我們檢測了血白細胞中葡萄糖腦苷脂酶的活性及基因突變情況(表1，見D7版)，結果也支持戈謝病的診斷。
最終確診戈謝病(Ⅰ型);脾髒切除術後改變。
圖骨髓形態學檢查
圖A和圖B為瑞氏染色高倍視野下的戈謝細胞。①骨髓增生Ⅳ級，粒係占73%，紅係占3%，粒?U紅=24.33?U1。②粒係：原粒以下可見，杆狀核及分葉核細胞比例偏高。③紅係：可見少數中晚幼紅，成熟紅細胞形態大致正常。 ④淋巴細胞比例正常。 ⑤可見單核細胞。 ⑥全片見巨核細胞7個，血小板散在可見。 ⑦可見戈謝細胞占10%，此類細胞胞體偏大，核呈圓形，核染色質粗，胞漿豐富，含有許多波浪狀條索纖維。個別細胞胞漿內可見吞噬的血細胞。
戈謝病
戈謝病是較常見的溶酶體貯積病，常染色體隱性遺傳病。葡萄糖腦苷脂酶基因突變導致葡萄糖腦苷脂酶活性缺乏，造成葡萄糖腦苷脂在肝、脾、骨骼、肺，甚至腦的巨噬細胞溶酶體中貯積，形成典型的貯積細胞即“戈謝細胞”，導致受累組織器官出現病變，臨床表現多髒器受累並呈進行性加重。
臨床表現
根據神經係統是否受累，將戈謝病主要分為非神經病變型(Ⅰ型)及神經病變型(Ⅱ型及Ⅲ型)。其他少見亞型(圍產期致死型、心血管型等)也有報道。
Ⅰ型(非神經病變型非神經病變型)最常見亞型，無原發性中樞神經係統受累表現，各年齡段均可發病，約2/3患者在兒童期發病。症狀輕重差異很大，一般來說，發病越早，症狀越重。
髒器表現主要為肝脾腫大，尤以脾腫大顯著，常伴脾功能亢進，甚至出現脾梗死、脾破裂等。多數患者有骨骼受累，但輕重不一。受侵犯部位主要包括早期的腰椎、長骨幹骺端及骨幹。X線表現為股骨遠端的燒瓶樣畸形、骨質減少、骨質疏鬆，重者出現骨的局部溶解、骨梗死、病理性骨折、關節受損等。患者常有急性或慢性骨痛，嚴重者出現骨危象。肺部受累，主要表現為間質性肺病、肺實變、肺動脈高壓等。血液學主要表現為貧血、血小板減少和出血傾向。
Ⅱ型(急性神經病變型急性神經病變型)Ⅱ型患者除有與Ⅰ型相似的肝脾腫大、貧血、血小板減少等表現外，主要為急性神經係統受累表現。常發病於新生兒期至嬰兒期，進展較快，病死率高。有迅速進展的延髓麻痹、動眼障礙、癲癇發作、角弓反張等急性神經係統受損表現，2～4歲前死亡。
Ⅲ型(慢性或亞急性神經病變型經病變型)早期表現與Ⅰ型相似，逐漸出現神經係統受累表現，常發病於兒童期，病情進展緩慢，壽命可較長。患者常有動眼神經受侵、眼球運動障礙，並有共濟失調、角弓反張、癲癇、肌陣攣，伴發育遲緩、智力落後。
診斷
臨床表現不明原因的脾腫大、肝腫大、貧血、血小板減少、骨痛、神經係統症狀等。
葡萄糖腦苷脂酶活性檢測該檢測是戈謝病診斷的金標準。當其外周血白細胞或皮膚成纖維細胞中葡萄糖腦苷脂酶活性降低至正常值的30%以下時，即可確診戈謝病。
血漿殼三糖酶活性檢測該檢測可用於戈謝病的輔助診斷和治療效果的檢測。殼三糖酶是由活化的巨噬細胞在特殊環境下產生的，該酶的活性是目前戈謝病眾多生化標誌物中升高最顯著的，患者的結果通常較正常人增高數百或上千倍。在應用酶替代治療(ERT)後，治療有效患者的殼三糖酶活性會顯著下降，是能夠輔助診斷戈謝病及監測治療效果的生物學標誌物。
骨髓形態學檢查大多數戈謝病患者骨髓形態學檢查能發現特征性細胞即“戈謝細胞”，該細胞體積大，細胞核小，胞質中有呈粗暗的波紋狀結構或纖維樣細絲，排列如洋蔥皮樣或皺折紙樣。
基因檢測葡萄糖腦苷脂酶基因突變檢測可進一步明確診斷。
治療
非特異性治療貧血患者可補充維生素及鐵劑，預防繼發感染，必要時輸注紅細胞及血小板以糾正貧血或血小板減少。骨骼病變的處理包括止痛、理療、處理骨折、人工關節置換等，並可輔以鈣劑及雙膦酸鹽治療骨質疏鬆。
在無法接受酶替代治療的情況下，因病情進展(如脾功能亢進、脾梗死等)可謹慎考慮脾切除。
特異性治療1994年美國食品與藥物管理局(FDA)批準了以基因重組方法研製的葡萄糖腦苷脂酶(注射用伊米苷酶)，用於戈謝病的ERT。臨床實踐顯示，伊米苷酶可明顯改善Ⅰ型戈謝病患者的臨床症狀體征，維持正常生長發育，提高生活質量，為Ⅰ型戈謝病治療的標準方法，治療越早，療效越好。伊米苷酶是目前國內唯一可獲得的戈謝病特異性治療藥物。
應根據患者的嚴重程度、病情進展、合並症的發生等情況對患者進行疾病風險評估(表2)，並確定患者伊米苷酶ERT治療的劑量。高風險患者的推薦初始劑量為60U/kg，低風險患者的初始劑量為30~45U/kg，均為每2周1次靜脈滴注。
達到治療目標後，病情穩定者可酌情減少伊米苷酶治療劑量進行維持治療。病情嚴重的高風險成人患者及所有兒童患者，伊米苷酶長期維持劑量不應低於30U/kg，每2周1次。而低風險成人患者的長期維持劑量不應低於20U/kg，每2周1次。
戈謝病ERT的治療目標骨骼：無骨危象，無骨痛或輕度骨痛;血液學：血紅蛋白≥110g/L(女性及兒童)或≥120g/L(男性)，血小板計數≥100×109/L，無瘀斑及出血現象;髒器：脾髒體積≤健康人的2~8倍(根據梗死麵積)，改善食欲及腹痛，消除脾亢;肝髒體積≤健康人的1.5倍，肝功能正常;生活質量：在2~3年內改善生活質量評分。
