周彩存 教授

2015 年 ASCO指南更新收集了73項Ⅲ期隨機對照臨床試驗， 內容涵蓋了阿法替尼 (afatinib) ，色瑞替尼(ceritinib)， 克唑替尼(crizotinib)， 厄洛替尼(erlotinib)， 繼續維持治療以及換藥維持治療等。筆者就此次更新與讀者 進 行 分 享 [ 文 中 A (high)、B(intermediate)、 C(low)為 證 據 級 別 ，Ⅰ(strong)、Ⅱ(moderate)、Ⅲ(weak)為推薦級別]。

一線治療

表皮生長因子受體(EGFR)敏感突變， 或間變性淋巴瘤激酶(ALK)基因重排陰性或狀態未明 ，體力狀態評 分(PS)為 0-1 分(或某些 2 分)的晚期非鱗NSCLC患 者推 薦 使 用 順 鉑 聯 合 多西他賽/紫杉醇/培美曲塞/長春瑞濱(證據級別： A，推薦級別： Ⅰ); 卡鉑聯合白蛋白紫杉醇/紫杉醇/培美曲塞/多西他賽(證據級別： A，推薦級別： Ⅰ); 不含鉑雙藥聯合(證據級別： B，推薦級別：Ⅲ)。 對於非鱗 NSCLC， JMDB 研 究 證實順鉑聯合培美曲塞優於順鉑聯合吉西他濱， 因此，更新委員會不建議吉西他濱聯合鉑類藥物應用 於此類患 者 。而對於卡鉑聯合 方案， 並沒有明確證據證實各聯合方案在療效方麵有顯著性差異，而僅僅在毒副反應方麵存在差異。

簡而言之，雙藥聯合方案優於單藥，目前並沒有美國食品與藥物管理局(FDA)批準的不含鉑雙藥聯合方案， 薈萃分析顯示順鉑在療效方麵稍微優於卡鉑， 增加的毒副反應需要注意， 各種聯合方案的選擇更多的基於潛在的毒副反應。

EGFR/ALK 基因狀態陰性或狀態未明， 無貝伐珠單抗使用禁忌證(含有鱗癌成分、 大咯血、 器官功能不足、 PS 評分>1 分、 嚴重的心血管疾病、 未控製的高血壓)的晚期非鱗 NSCLC 患者推薦在卡鉑+紫杉醇方案基礎上加入貝伐珠單抗(證據級別： B， 推薦級別： Ⅱ)。暫時缺乏足夠證據推薦培美曲塞聯合卡鉑及貝伐珠單抗應用於此類患者。EGFR/ALK 基因狀態陰性或狀態未明， PS 評分為 2 分的晚期非鱗 NSCLC 患者 推薦使用單藥化療(證據級別： B，推薦級別： Ⅲ)或姑息治療(證據級別：B， 推薦級別： Ⅰ)， 或聯合治療。盡管兩項小型臨床研究發現雙藥聯合化療相 對 於 單 藥 化 療 可 顯 著 延 長 PS 評 分為 2 分 的 患 者 的 生 存 ， 但 目 前 仍 缺 乏足夠證據推薦雙藥聯合方案用於此類患者。另外， 在臨床實踐中， 目前尚缺乏客觀有效的評價工具協助醫師判定哪些患者可以耐受以及從聯合治療中獲益， 從而改善PS 評分。

EGFR/ALK 基因狀態陰性或狀態未明， PS 評分為 0~1 分(或某些 2 分)的晚期肺鱗癌患者推薦使用順鉑聯合多西他賽/吉西他濱/紫杉醇/長春瑞濱(證據級別： A， 推薦級別： Ⅰ); 卡鉑聯合吉西他濱/白蛋白紫杉醇/多西他賽(證據級別：A， 推薦級別： Ⅰ); 不含鉑雙藥聯合(證據級別：C， 推薦級別： Ⅲ)。基於 JMDB 研究， 不推薦培美曲塞聯合鉑類應用於肺鱗癌患者。同樣， 對於肺鱗癌患者， 含鉑雙藥聯合方案優於不含鉑雙藥聯合方案， 各種聯合方案的選擇更多基於潛在的毒副反應。

EGFR/ALK 基因狀態陰性或狀態未明， PS 評分為 2 分的晚期肺鱗癌患者推薦使用聯合化療、 單藥化療(證據級別： B， 推薦級別： Ⅲ)或姑息治療(證據級別： B， 推薦級別： Ⅰ)。伴有 EGFR 敏感基因突變， PS 評分為 0~1 分(或某些 2 分)的晚期 NSCLC 患者 推薦使用阿法替尼(證據級別： A， 推薦級別： Ⅰ)、 厄洛替尼(證據級別： A， 推薦級別： Ⅰ)或吉非替尼(證據級別： A， 推薦級別： Ⅰ)。7 項Ⅲ期臨床研究一致 證 實 ，在 伴 有 EGFR 敏 感 基 因 突 變 的 晚 期NSCLC 患者中， 阿法替尼、 厄洛替尼、 吉非替尼均顯著優於標準化療方案， 可顯著地延長患者的無進展生存(PFS)期， 提高緩解率及患者的生活質量， 因此推薦其用於此類患者。目前尚缺乏三種藥物間頭對頭比較的成熟數據， 頭對頭比較吉非替尼和阿法替尼、吉非替尼和dacomitinib 的臨床研究正在進行中。

伴有 ALK 融合基因， PS評分為 0~1 分(或某些 2 分)的晚期NSCLC患者推薦使用克唑 替尼(證據級別：A，推薦級別：Ⅰ)。 兩項臨床研究奠定了克唑替尼ALK融合基因陽性NSCLC 患者中的地位，分別證實克唑替尼在二線治療中優於培美曲塞或多西他賽，在一線治療中優 於培美曲塞聯合順鉑，已經在2011 年獲得了 FDA 的批準。

伴有 ROS1 融合基因， 以及 EGFR/ALK 基因狀態陰性或狀態未明， PS 評分為 0~1 分(或某些2 分)的晚期 NSCLC 患者推薦使用克唑替尼(非正式共識， 證據級別： C， 推薦級別： Ⅲ)。在一項包含 50 例 ROS1 融合基因陽性的 NSCLC 患者的I 期臨床研究中， 3 例患者完全緩解、 33 例患者部分緩解， 中位無進展生存期達到了 19.2 個月。

EGFR/ALK 基因狀態陰性或狀態未明的晚期肺大細胞神經內分泌腫瘤患者推薦使用非鱗非小細胞肺癌一線化療方案或依托泊苷聯合鉑類(非正式共識， 證據級別： C， 推薦級別： Ⅲ)。老年晚期非小細胞患者 化療的選擇不應該僅僅基於年齡(證據級別： A， 推薦級別： Ⅰ)。化療或靶向治療的選擇應更多的考慮髒器功能以及並發症。

對於一線4 段化療後疾病穩定或緩解的患者一線治療中發生疾病進展或者在 4 個周期後疾病穩定而並沒有繼續緩解的患者，應當停止化療， 雙藥聯合方案最多不超過6 個周期; 一線化療4 個周期後疾病穩定或緩解的患者，治療方案中如果包含培 美曲塞， 可繼續使用培美曲塞進行維持治療; 若不包含培美曲塞，可 使 用 培 美 曲 塞 換 藥 維 持 治 療(非 鱗 癌 患者)， 或多西他賽、 厄洛替尼， 或停止化療待疾病進展時使用二線治療(培 美曲塞：證據級別：B，推薦級別：Ⅱ)。 在做出維持治療的臨床決策時，需要考慮病理類型、對誘導化療的反應、突變狀態，更重要的是，患者的選擇。

二線治療

EGFR/ALK 基因狀態陰性或狀態未明的晚期非鱗 NSCLC 患者單藥多西他賽、 厄洛替尼、吉非替尼、培美曲塞均是可以接受的二線治療方案(證據級別： A，推薦級別：Ⅰ)。在一項薈萃分析中發現，在二線治療中，盡管雙藥聯合方案相對於單藥可顯著延長患者的PFS期以及提高緩解率，但是並不能改善患者的總生存(OS)，並且有更多的毒副反應，因此，目前更偏向選擇單藥用於二線治療。在一項Ⅲ期臨床研究中， ramucirumab聯合多西他賽 相對於多西他賽單藥可延長患 者 的PFS 期 及 OS 期 ，因 此 ，在 2014 年 12 月 12 日 ，FDA 批 準 ramucirumab 聯 合 多 西 他 賽 用 於 一線 化 療 失 敗 的 晚 期 NSCLC 患 者 。

EGFR/ALK 基因狀態陰性或狀態未明晚期肺鱗癌患者單藥多西他賽、 厄洛替尼、 吉非替尼均是可以接受的二線治療方案(證據級別：A， 推薦級別： Ⅰ)。另外， 在 CheckMate017 研究中， 程序性死亡受體 1(PD-1)單抗 nivolumab 相對於多西他賽可顯著延長此類患者的 OS 期， 目前， FDA 已批準 nivolumab 應用於一線化療失敗後的晚期肺鱗癌患者。

EGFR 敏感基因突變但對一線 EGFR 酪氨酸激酶抑製劑(TKI)治療不敏感患者推薦細胞毒藥物聯合化療方案(非正式共識， 證據級別：B， 推薦級別：Ⅰ)。EGFR 敏感基因突變經一線 EGFR-TKI治療有效但後續發生疾病進展 的患者二線治療可考慮更換為化療，或 更 換 為 另 一 種EGFR-TKI(非 正 式 共 識 ，證 據 級 別 ： C，推 薦級 別 ：Ⅲ )。 在 IMPRESS 研 究 中 ，一 線EGFR-TKI 治 療 失 敗 後 繼 續 使 用 吉 非 替 尼 並聯 合 化 療 相 對 於 單 用 化 療 ， 並 沒 有 改 善 患 者生 存 。 目 前 對 於 更 換 為 另 一 種 EGFR-TKI的 策 略 也 無 定 論 ，在 LUX-LUNG 1 研 究 中 ，盡 管 阿 法 替 尼 相 對 於 安 慰 劑 並 沒 有 延 長患 者 OS 期 ，但 PFS 期 可 延 長 至 3.3 個 月 ，因此 ，阿 法 替 尼 在 此 類 人 群 中 可 能 可 以 作 為一 種 治 療 選 擇 。

ALK 基因重排， 經一線克唑替尼治療後發生疾病進展的患者二線治療可考慮化療(證據級別： A， 推薦級別： Ⅰ)或色瑞替尼治療(證據級別： B， 推薦級別： Ⅱ)。色瑞替尼的推薦基於一項Ⅰ期臨床研究， 在一線克唑替尼治療失敗的ALK 基因重排陽性的肺癌患者中， 色瑞替尼的緩解率達到 56%， 無進展生存期達到 6.9 個月。

老年晚期非小細胞患者同一線。

三線治療

對於之前未使用厄洛替尼或吉非替尼治療， PS 評分 0~3 分的患者可考慮使用厄洛替尼。目前對於常規三線細胞毒藥物治療數據尚不完全， 可以考慮臨床研究、 最佳支持治療。新的靶向治療及免疫治療尚須更成熟的數據。

討論

隨著近些年來對肺癌分子生物標誌物的深入了解， 如 EGFR 突變、 ALK/ROS1/RET 融合基因 、 c-MET 基 因 擴 增 等 驅 動 基 因 ，目 前 晚 期NSCLC的診斷不應僅僅滿足於病理診斷， 而更應該對患者的分子標誌物進行精準分型。對於初診的晚期 NSCLC， 若存在驅動基因， 優先選擇相應的靶向治療。

中國在 2014 年發布了《晚期 NSCLC 靶向治療專家共識(2013 年)》， 同樣強調了靶向治療在晚期 NSCLC 係統治療中的重要地位。在中國晚期 NSCLC 患者中， 腺癌患者 EGFR 突變率約為50%， 不吸煙的腺癌突變率可高達 60%~70%，因 此 結 合 本 次 ASCO 的 指 南 更 新(針 對 EGFR突變、 ALK/ROS1 融合基因給出相應的靶向治療推薦)以及國內專家共識， 晚期 NSCLC 患者在治療前應盡可能獲取標本進行 EGFR 基因檢測 ， 對 於 EGFR 突 變 陰 性 的 患 者 ， 可 進 一 步 行ALK 和 ROS1 融合基因檢測， 若有條件， 可同時進行 EGFR 基因突變檢測、 ALK 和 ROS1 融合基因檢測。

在本次指南更新中， 對於 EGFR/ALK基因狀態陰性或狀態未明晚期非鱗 NSCLC 患者， 二線治療可以選擇厄洛替尼或吉非替尼。但是近兩年發表的針對厄洛替尼或吉非替尼對比化療在EGFR 野 生 型 患 者 二 線 治 療 中 的 臨 床 研 究 中(TAILOR、 DELTA、 CTONG0806 研究)發現， 厄洛替尼或吉非替尼在 PFS 期和緩解率方麵均劣於標準二線化療， 因此， 對於 EGFR 野生型患者不建議優先推薦使用 EGFR-TKI 二線治療， 除非患者無法耐受化療或者 PS評分很差。

另外， 本次指南更新強調了對患者的化療決定不應僅僅基於年齡， 應更多的評估髒器功能以及並發症。國內共識指出， 若患者高齡或不能耐受化療且 EGFR 狀態未知， 由於中國患者 EGFR突變率較高， 且沒有其他有效的治療方式， 可使用 EGFR-TKI， 同時密切觀察療效及毒副反應。

本次指南更新同樣強調了姑息治療在晚期NSCLC 係 統 治 療 中 的 重 要 地 位 。 對 於 晚 期NSCLC， 臨床醫師和患者在疾病診斷之初就應該明確治療目標， 即沒有治愈的方法， 目標是延長生命以及改善患者的生活質量， 姑息治療不僅僅包括針對疾病本身的治療， 還包括患者對於支持治療需求的評估、 症狀管理和緩解、 心理幹預和患者選擇。《中國原發性肺癌診療規範(2015年版)》中同樣闡述了姑息治療在晚期NSCLC治療中的作用， 指導對影響肺癌患者生活治療的兩種最常見症狀， 疼痛和呼吸困難進行規範治療。但是， 我們對於姑息治療的認識與國外有一定差距， 仍要在臨床實踐中樹立姑息治療的理念， 認識到其重要地位，並且將其積極應用於晚期 非 小 細 胞 肺 癌 的 係統治療之中， 真正達到晚期腫瘤治療的目標。