ASH年會:急性白血病治療進展

作者:王建祥 來源:中國醫學論壇報 日期:09-01-15

  在急性白血病治療領域,本屆ASH年會進行了各方麵學術交流。例如,在急性髓性白血病(AML)的誘導治療、成人急性淋巴細胞白血病(ALL)治療、白血病靶向治療等方麵,均有學者帶來了最新的研究結果。

  AML誘導治療

  目前國際上認為DA(柔紅黴素+阿糖胞苷)是AML的標準誘導治療方案,其他方案與之相比,治療完全緩解(CR)率無顯著提高。但是有些方案,如含大劑量阿糖胞苷(Ara-C)、CMA676(抗CD33抗體偶聯刺孢黴素)的誘導治療方案,可以改善AML患者的無病生存(DFS)。波蘭和法國的學者在這方麵進行了有益的探索。本屆ASH年會上,波蘭急性白血病研究組(PALG)報告,在DA誘導方案中加入克拉屈濱可以改善AML患者總生存(OS);法國急性白血病學會的研究則評價了化療期間粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)預激的作用。

  PALG進行了一項Ⅲ期隨機臨床試驗,共有673例初治AML患者入組。患者隨機分成3個誘導治療組,包括DA、DAF(DA+氟達拉濱)、DAC(DA+克拉屈濱)組。患者緩解後接受2療程鞏固治療。結果顯示,DAC、DAF、DA三組CR率分別為68%、60%、57%,DAC組顯著高於DA組,而DAC組與DAF組、DAF組與DA組間CR率均無顯著差異。截至目前,中位隨訪時間為24個月,DAC、DAF、DA三組OS率分別為51%、36%、39%,DAC組顯著高於其他組。DAC、DAF、DA三組DFS率分別為51%、36%、32%,三組間無顯著差異。 這一結果為改善AML長期療效增添了一個新的誘導治療方案。

  法國急性白血病學會開展的研究中,共有259例初診AML患者入組,誘導化療方案為:柔紅黴素(80 mg/m2,第1~3天)+Ara-C(500 mg/m2,第1~3天;500 mg/m2,q12h,第8~10天)+米托蒽醌(12 mg/m2,第8~9天)。患者隨機分組,在化療期間接受或不接受GM-CSF(5 μg/kg,第1~10天)治療。結果顯示GM-CSF組、非GM-CSF組的完全緩解率具有顯著差異,分別為88%和78%。中位隨訪時間5.4年,GM-CSF組無事件生存(EFS)率顯著高於非GM-CSF組,分別為43%和34%,而兩組OS無差異。通過細胞遺傳學、分子生物學對AML進行危險分層,進而分析療效發現,GM-CSF預激不能改善細胞遺傳學預後良好組及正常核型組中NPM1(+)FLT3基因內部串聯複製(FLT3-ITD)(-)、CEBPA(+)FLT3-ITD(-)患者的EFS。然而,對於FLT3-ITD和MLL重排的患者,GM-CSF預激治療、非GM-CSF預激治療的5年EFS分別為39%和8%,GM-CSF可以顯著改善這組預後不良患者的EFS。以上結果表明,使用GM-CSF對白血病細胞及其祖細胞進行化療藥物增敏,可能是改善預後不良AML療效的一種策略。

  成人ALL治療

  從本屆年會看,成人ALL的治療也取得了進展。

  意大利協作組使用達沙替尼單藥治療成人Bcr-Abl(+)ALL患者。共有48例患者入組,中位年齡54歲,治療方案為達沙替尼70 mg,bid,共12周。目前34例患者可評估療效,全部患者獲得完全血液學反應(CHR)。使用免疫表型和實時定量PCR進行微小殘留病(MRD)監測顯示,治療22天白血病細胞就得到顯著清除,隨治療時間延長,白血病細胞清除更為明顯。中位隨訪時間為11.2個月,10個月OS率為80.7%。隨訪期間有9例患者複發,其中8例進行了Bcr-Abl突變檢測,結果為5例T315I突變、1 例E255K突變、2例野生型。以上結果說明單用達沙替尼治療可以使Bcr-Ab(+)ALL患者達到CR,不過化療在Bcr-Abl(+)ALL誘導治療中的作用受到質疑。

  來自美國M.D.安德森(Anderson)癌症中心的學者報告了達沙替尼聯合hyperCVAD方案一線治療Ph(+)ALL的Ⅱ期臨床試驗結果。共有28例患者入組,中位年齡52歲,1療程CR率為93%,完全細胞遺傳學反應(CGR)率為81%。已有50%患者達到完全分子學反應(CMR),18%患者獲得主要分子學反應(MMR)。中位隨訪10個月時,21例患者仍生存(18例仍處於CR),5例患者複發,2例患者死於誘導治療期,3例死於CR期,複發患者中已有2例死亡。以上結果說明,達沙替尼聯合化療可以有效地誘導Ph(+)ALL患者的分子學反應。

  白血病靶向治療

  隨著對白血病發病機製和信號傳導途徑認識的深入,眾多的治療靶點被逐一發現,也使得白血病靶向治療成為近年來的研究熱點。FLT3是一種酪氨酸激酶受體,FLT3突變,包括FLT3-ITD和激酶結構域點突變,是AML發生的重要因素,而且也是AML不良預後因素。國際上已研發出數種FLT3抑製劑,包括PKC412、CEP-701、索拉非尼。既往有研究報告,PKC412、CEP-701聯合化療可以提高FLT3突變AML患者的CR率。本屆年會上M. D. Anderson癌症中心學者報告了索拉非尼聯合IA[去甲氧柔紅黴素(IDA)+Ara-C]方案治療AML的Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗的初步結果。

  I期臨床試驗選擇複發、難治AML患者,證實其對索拉非尼聯合IA方案可以耐受,並確定了索拉非尼的使用劑量。Ⅱ期臨床試驗納入了38例年齡小於65歲的初診AML患者,其中包括13例FLT3突變患者。誘導治療方案為:IDA(12 mg/m2,連用3天)+Ara-C(1.5 g/m2,>60歲患者連用3天,≤60歲患者連用4天)+索拉非尼(400 mg,bid,連用7天)。緩解後治療為:IDA(8 mg/m2,連用2天)+Ara-C 0.75g/m2連用3天)+索拉非尼(400 mg,bid,連用28天),每4~6周行1療程緩解後治療,共5療程。維持治療為索拉非尼(400 mg,bid,共28天),每4~6周行1療程治療,直至1年。

  結果顯示,CR率為72%,CRp(除血小板計數未達到正常,其餘符合CR標準)率為11%,CR+CRp率為83%。中位隨訪時間4個月時,已有5例患者複發,5例患者死亡。13例FLT3突變患者CR率為92%,CRp率為8%,CR+CRp率為100%,而25例無FLT3突變患者CR+CRp率則為68%。FLT3磷酸化抑製程度在FLT3突變患者更為顯著。以上結果說明FLT3抑製劑聯合化療可以取得良好近期療效,遠期療效仍需觀察。

關鍵字:靶向治療,誘導治療,急性髓性白血病,急性淋巴細胞白血病,

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