幹細胞移植為難治性IBD患者帶來了新的希望。
IBD發病率逐年增高
炎症性腸病（IBD）是一組病因尚不十分明確的慢性非特異性腸道炎症性疾病，主要包括潰瘍性結腸炎（UC）和克羅恩病（CD)兩個相對獨立的疾病。IBD在西方國家多見，亞洲國家的發病率和患病率低於西方，但近年來呈明顯上升趨勢。我國IBD發病率也逐年增高，其中UC最多，危重病例也逐漸增多。
幹細胞移植是IBD新興治療方法
現有的IBD治療主要著眼於控製活動性炎症和調節免疫紊亂。常用藥物有5-氨基水楊酸（5-ASA）類製劑、糖皮質激素及免疫抑製劑等。治療CD和UC的短期緩解率為70%~80%左右，治療危重病例的療效很有限，也無法縮短IBD的自然病程，並且不良反應較多。
雖然生物製劑（如抗腫瘤壞子因子α單抗）治療難治性IBD顯現出良好的效果，但目前仍難以廣泛用於臨床。
幹細胞移植治療是一種新興的IBD治療方法，是近年來IBD治療領域的研究熱點之一。
幹細胞移植治療IBD――血液病治療的意外收獲
血液病幹細胞移植 使IBD緩解
目前，國內外已進行多項IBD幹細胞治療，特別是針對危重IBD患者。但最早發現幹細胞治療IBD有效的研究並非專門針對IBD的治療，而是1993年德拉科斯（Drakos PE）等報告的血液病合並CD患者因接受自體骨髓移植而獲得CD緩解。
早期的研究均來自於對合並患有IBD與血液病患者進行的幹細胞移植治療研究。據初步統計，在1993-2007年間，研究者們共回顧分析了血液病合並IBD的病例約20例。其中UC 4例，CD 16例，自體幹細胞移植3例，異體幹細胞移植17例。除最早報告的1例隨訪僅6個月外，其餘隨訪期為1.5年至16年不等。
結果顯示，除1例CD患者在移植後97天死於膿毒症及3例CD患者複發外，其餘16例均在隨訪期內獲得長期緩解，沒有複發。
針對IBD的幹細胞移植
2003-2008年間，研究人員陸續報告了21例專門針對CD患者進行幹細胞治療的回顧性臨床研究，隨訪期為9～37個月，隨訪期內有2例患者複發，其餘均獲緩解。
脂肪衍生幹細胞治療
迄今為止，有關幹細胞治療IBD的研究進行得最為深入的是脂肪衍生幹細胞（ASC）。達米安-加西亞-奧爾莫（Damian Garcia-Olmo）等於2009年發表了一項多中心隨機對照Ⅱ期臨床試驗，該研究旨在探討體外擴增ASC治療複雜性肛周瘺管的有效性和安全性。
該研究納入複雜性肛周瘺管患者49例（CD非相關35例，CD相關14例）。患者被隨機分為兩組，分別給予纖維蛋白膠注射治療或纖維蛋白膠聯合2×107 ASC局部注射治療。治療後第8周和1年時評價瘺管愈合情況及生活質量（SF-12 問卷調查）。如第8周未見瘺管愈合，則追加給予纖維蛋白膠或纖維蛋白膠聯合4×107 ASC注射治療。
在接受聯合治療的患者中，瘺管愈合率為71%（17例/24例），在隻接受纖維蛋白膠治療的患者中，瘺管愈合率僅為16%（4例/25例）。聯合治療的CD瘺管愈合危險比為4.43（P＜0.001）。CD患者和CD非相關患者的瘺管愈合率無顯著差異。
在有括約肌上瘺管的患者中，聯合治療亦較僅用纖維蛋白膠治療有效（有統計學差異）。聯合治療組的患者生活質量評分較高。治療後1年，聯合治療組的複發率為17.6%。患者對兩種治療的耐受性均很好。
該研究提示，培養擴增的ASC聯合纖維蛋白膠局部注射治療複雜性肛周瘺管安全、有效，瘺管愈合率高於單獨應用纖維蛋白膠治療。
幹細胞移植治療IBD――國際會議熱點
在近兩年來的國際消化疾病相關學術會議上，有關幹細胞移植治療IBD的研究備受關注。
MSC移植可用於全身治療
2009年歐洲消化疾病周（UEGW）上交流的一項研究顯示，8例難治性CD患者接受自體骨髓間充質幹細胞（MSC）移植，獲得了臨床和鏡下緩解，並且未發生嚴重不良反應。另有研究顯示，MSC移植治療UC（n=30）和CD（n=7），可改善患者臨床症狀，並可有效促進黏膜愈合。
另兩項研究分別顯示，CD患者與健康人群的MSC具有一致的免疫表型和免疫抑製潛能，細胞因子表達譜也相似，可誘導CD患者健康黏膜的T細胞凋亡。用MSC移植治療CD患者肛周瘺管，局部輸注可表現出調節全身T、B細胞免疫功能的作用。這提示，對於CD患者，MSC移植是一種全身細胞治療手段。
MSC移植治療CD
2010年歐洲癌症大會（ECCO）和美國消化疾病周（DDW）會議上，研究者們分別報告了一係列有關幹細胞治療IBD有效性和安全性的臨床研究。
有研究者對自體靜脈輸注MSC治療難治性CD的安全性和可行性進行了Ⅰ期臨床試驗（2010 ECCO&DDW）。在該試驗中，9例（女性7例）難治性CD患者入組，中位基線CD疾病活動指數（CDAI）評分為317分。研究者對患者自體骨髓單個核細胞進行培養、純化，獲得MSC，體外傳代並進行相關表型和功能檢測鑒定後進行全身移植。移植方案為間隔7天進行2次靜脈輸注MSC，每次為1~2×106個細胞/kg體重。
結果顯示，經體外擴增後，CD患者與健康人群的MSC具有相似的形態學、表型、生長潛能、成脂和成骨分化能力以及體外免疫調節能力。CD患者與健康人群的MSC均可抑製淋巴細胞增殖達70%。
移植後6周，患者的中位CDAI評分降低59分。2例結腸廣泛病變的CD患者獲得鏡下改善，2例回腸CD患者未獲得顯著改善。
在細胞收集、治療、隨訪期間未發生嚴重不良事件。提示自體MSC治療難治性CD安全可行。
另有研究者用同性別健康捐贈者骨髓體外擴增的MSC對CD患者進行異體移植治療（2010 ECCO&DDW）。入組患者被分為兩組，第1組（n=11）接受同種異體MSC移植治療，移植方案為150~200×108個細胞於40~60分鍾內單次全身輸注，該組患者也接受5-ASA、糖皮質激素和硫唑嘌呤常規治療，第2組（病例數不詳）患者僅接受常規治療。以CDAI、糖皮質激素用量、細胞因子合成水平及免疫病理學進程為療效評價指標。
在為期2、6、12個月的隨訪期內，移植組患者的5-ASA減至2.0 g/d，糖皮質激素用量減少2倍，繼而撤藥。至論文投送時，患者僅接受5-ASA維持治療。
患者的免疫病理進程強度減弱，細胞因子合成減少。6例患者獲得臨床形態學緩解，4例患者獲得臨床完全緩解和部分內鏡下緩解。
該研究提示，MSC移植具有強效免疫調節和降低自身免疫相關炎症的作用，可激活腸道黏膜修複過程，並使激素依賴或激素抵抗型CD患者的糖皮質激素用量減小，甚至停藥。
MSC移植治療UC
該研究小組同期報告了另兩項關於同種異體骨髓MSC全身移植治療UC的臨床試驗初步研究結果（2010 ECCO）。
第一項研究顯示，同種異體MSC全身移植治療可降低UC複發風險及入院率。該研究入組病例為2008年2月至2009年1月期間研究者所在醫院收治的UC患者。
患者被隨機分為兩組，聯合治療組（n=39）接受5-ASA、激素和硫唑嘌呤聯合同種異體MSC全身移植治療，所用的移植細胞和移植方案同上，常規治療組（n=30）僅接受常規治療。隨訪12個月。
在隨訪期內，聯合治療組患者的複發風險（0.2051）小於常規治療組（0.5333）。兩組的複發優勢比有顯著差異（聯合治療組與常規治療組之比為0.2582/1.1428）。聯合治療組患者的住院率（20.5%）較常規治療組（66.6%）顯著下降（差異有統計學意義）。
另一項研究的研究對象為慢性複發型和持續活動型UC患者。入組患者被隨機分為兩組，第1組患者為MSC移植組（n=36），包括持續活動型UC（n=10）和慢性複發型UC（n=26），患者接受同種異體MSC全身移植治療，移植方案同上。第2組為常規治療組（n=27），包括持續活動型UC（n=8）和慢性複發型UC（n=19），患者接受5-ASC和糖皮質激素常規治療。
療效評價指標為研究對象在隨訪第2、6、12個月時的臨床和內鏡下臨床疾病活動指數。
結果顯示，同種異體骨髓MSC移植可延長慢性複發型和持續活動型UC患者的持續緩解時間。
幹細胞移植治療IBD――麵臨更多挑戰
雖然近來幹細胞移植治療中重度IBD的臨床研究取得了重大進展，但仍存在很多問題有待解決。
療效抑或是免疫抑製治療的作用？
首先，免疫抑製在幹細胞移植治療IBD中的作用尚有待明確。免疫抑製本身即是IBD的主要治療方法之一。在幹細胞移植治療IBD中，幹細胞動員和預處理時通常應用超常規劑量免疫抑製劑。
因此，評價幹細胞移植治療IBD的療效時，應正確評價免疫抑製劑的作用。
幹細胞移植的並發症不容忽視
幹細胞移植治療IBD也存在並發症。目前常見的主要並發症包括移植失敗、感染、移植物抗宿主病和腸道病變。
尤其是造血幹細胞移植（HSCT）本身就可導致腸道黏膜炎症等不良反應。既往研究顯示，有部分患者在異基因HSCT後出現結腸炎甚至結腸潰瘍，這可能與移植物抗宿主反應有關。因此，HSCT有加重IBD的可能。
嚴格把握幹細胞移植適應證
IBD病死率較低，而幹細胞移植治療存在一定風險，並且臨床資料仍較少。因此，幹細胞移植治療是否可延長IBD患者的生存期尚存在爭議，對適用患者的選擇更應該慎重。
目前已有的幹細胞移植治療IBD的研究多以難治性CD患者為研究對象，研究證實該部分患者可以從中獲益。因此，依據現有的臨床研究證據，幹細胞移植治療IBD應限於對傳統治療無效或疾病反複複發的病情較重患者。在獲得多中心大規模臨床研究驗證前，應該嚴格掌握該治療措施的適應證。
如何選擇移植方案
在幹細胞移植方案的選擇方麵，首先要考慮的是治療細胞的選擇。現有的研究顯示，造血幹細胞和MSC均可用於IBD的治療，但造血幹細胞的動員劑造血生長因子與自身免疫病的短暫發作有關，須慎用。
其次是自體或異體移植方案的選擇。盡管自體幹細胞移植並不能消除遺傳缺陷，但由於其具有不存在幹細胞來源和移植排斥反應等問題的優點，故可能維持長期緩解。
同種異體幹細胞移植可建立新的免疫係統，但增加了移植排斥反應的風險，還存在供體幹細胞來源缺乏及移植後免疫抑製劑的使用等問題。故尚需要結合患者自身實際情況慎重選擇移植方案。
其他問題
對於幹細胞移植治療中重度IBD，仍然需要在幹細胞的富集純化流程、體外擴增及誘導分化過程的優化等方麵進行更多研究，以便用於以後開展更多、更科學的大規模Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗。
在未來的一段時間內，幹細胞移植治療在IBD中的應用將仍是消化道疾病的研究熱點。
