一名32歲的男子因精神錯亂和頭痛2周，發燒2天後被送入本院。

患者在入院前1個月一直處於正常的健康狀態，當時他的妻子注意到他開始有暗示焦慮的行為。入院前兩周，他的妻子注意到他開始出現頭腦混亂;例如，他無法回憶起孩子的年齡或正確識別日期。當時，他出現了頭痛和頸部僵硬的症狀。入院前兩天，出現了發燒。入院當天，患者的意識模糊和嗜睡情況惡化，他的妻子將他帶到本院急診科進行評估。

在就診時，患者無法提供任何病史，但由其妻子陪同，她描述了他最近的症狀。他的醫療記錄顯示，他有10年的白塞氏病史，最初因口腔和生殖器潰瘍以及間歇性發熱而變得複雜。在最近的十年中，白塞氏病的發作與各種表現有關：肺栓塞、髂動脈瘤和夾層、雙側腎靜脈血栓、結節性紅斑、深靜脈血栓、葡萄膜炎、下腔靜脈血栓並發上腔靜脈綜合征，導致血栓切除和腎髒梗塞。白塞氏病的複發通常包括口腔潰瘍、生殖器潰瘍、葡萄膜炎或發燒。

過去對白塞氏病的治療包括硫唑嘌呤、環孢素和潑尼鬆。在本次報告前兩年，停止了硫唑嘌呤和環孢素的治療，開始使用阿達木單抗，以試圖減少潑尼鬆的劑量導致生殖器和口腔潰瘍的發作。阿達木單抗的使用頻率增加到每周一次，但生殖器和口腔潰瘍仍然存在。在本次報告前13個月，停止了阿達木單抗治療，開始使用英夫利西單抗。不過，出現了彌漫性關節炎，被認為是英夫利西單抗引起的。在本次報告前12個月，停止了英夫利昔單抗的治療，開始使用戈利木單抗。

其他病史包括一次以淋巴細胞為主的腦膜炎發作，這是在本次報告前17個月對頭痛、發燒和頸部疼痛的評估中診斷出來的。在這一事件中，由於患者一直在服用阿呱沙班治療靜脈血栓栓塞症，因此在進行腰椎穿刺進行腦脊液(CSF)分析時出現了72小時的延誤。在他等待腰椎穿刺的過程中，使用了廣譜抗生素藥物，頭痛、發燒和頸部疼痛得到緩解。CSF分析顯示葡萄糖和總蛋白水平正常，無紅細胞，有核細胞數為每微升88個(參考範圍為0至5)，其中97%為淋巴細胞，3%為單核細胞。單純皰疹病毒1型和2型DNA的核酸擴增測試是陰性的，革蘭氏染色法沒有發現任何生物體。抗菌治療已經停止，患者出院回家。

還有2019年的新型冠狀病毒病史，在本次報告前16個月被診斷為冠狀病毒。目前服用的藥物包括戈利木單抗、阿呱沙班、潑尼鬆和三甲氧苄啶-磺胺甲噁唑。沒有已知的過敏症。患者與他的妻子和四個孩子住在一起。他以前曾在建築業工作;在本次報告前3個月，他已經出獄，目前還沒有工作。很久遠前有吸煙史;不飲酒，也不使用非法藥物。他的祖母有高血壓。

在急診科的檢查中，患者昏昏欲睡，但對語言刺激有反應。他的警覺性時好時壞，隻能斷斷續續地回答一些簡單的問題，而且他不能提供連貫的病史。體溫為39.5攝氏度，血壓為122/71毫米汞柱，心率為每分鍾81次，呼吸頻率為每分鍾18次，呼吸環境空氣時，氧飽和度為96%。體重指數(體重(公斤)除以身高(米)的平方)是29.7。他對人和地點有定向，但對時間沒有定向。頸部沒有僵硬感。左眼有輕微的注射，但沒有口腔或皮膚病變。患者不能完全參與神經係統的檢查，但他能夠移動他的胳膊和腿;觀察時沒有發現局灶性神經係統的發現。其餘的檢查都很正常。

血液中的葡萄糖和電解質水平正常，肝功能、腎功能和凝血功能測試結果也正常。其他實驗室檢查結果見表1。尿液分析顯示有微量酮體，但其他方麵都正常。血液中的對乙酰氨基酚水平低於每毫升5.0微克(參考範圍為0.0至25.0);血液中的乙醇測試為陰性。鼻咽拭子標本的呼吸道病毒病原體檢測對人類鼻病毒或腸病毒呈陽性。采集了血液標本進行培養。獲得了影像學研究。

Dr. Pamela W. Schaefer：胸部X光片是正常的。頭部電腦斷層掃描(CT)顯示，兩個上頜竇的粘膜增厚，有分層的液體水平，但研究結果是正常的。頭部和頸部的CT血管造影，在靜脈注射造影劑和不注射造影劑的情況下，都顯示動脈和靜脈血管正常。

Dr. Suarez：開始使用萬古黴素、頭孢曲鬆、氨苄青黴素和阿昔洛韋進行治療。患者被送入醫院。停止使用阿呱沙班治療，靜脈注射肝素，準備進行腰椎穿刺。發燒和頭痛減輕了，但病人的精神狀態沒有改善。血液培養顯示沒有生長。在住院的第四天，進行了腰椎穿刺。沒有獲得開放壓力。CSF分析顯示總蛋白水平正常，葡萄糖水平為每分升40毫克(每升2.2毫摩爾;參考範圍為每分升50至75毫克[每升2.8至4.2毫摩爾])，紅細胞計數為每微升2個(參考範圍為0至5)，有核細胞計數為每微升284個(參考範圍為0至5)，其中72%為淋巴細胞，13%為中性粒細胞，11%為單核細胞，4%未分類的細胞。單純皰疹病毒1型和2型DNA的核酸擴增測試為陰性，革蘭氏染色未發現生物體。黴菌塗片未見酸敗杆菌，真菌濕製劑檢查也未見真菌。對CSF的隱球菌抗原和腸道病毒RNA的檢測是陰性的。

進行了額外的診斷性測試，並作出了診斷。

一、鑒別診斷

Nagagopal Venna醫生：我參與了對這名患者的治療，並知道其診斷。這名32歲的男子被他的妻子發現在2周內出現了漸進性的意識障礙，在出現頭痛、頸部僵硬和發燒後被送到這家醫院。值得注意的是，該患者有白塞氏病史，並伴有多係統並發症，在使用潑尼鬆和腫瘤壞死因子(TNF)抑製劑治療後，病情得到了緩解。該患者的臨床表現--警覺性波動，回答不連貫，無法提供病史，而沒有基本的神經係統異常--可被描述為急性意識模糊性腦病。盡管這種熟悉而常見的疾病往往是由於容易識別的感染或其他原因引起的中毒性代謝性腦病，但它也可能是威脅生命的疾病的征兆，最好作為醫療緊急情況來處理，進行快速檢查和診斷測試。

1、急性精神錯亂性腦病

急性意識模糊性腦病患者通常不能進行檢查，但對患者的簡單觀察可以提供有用的信息。例如，中毒性代謝性腦病患者通常有保留的眼球運動和瞳孔反應。相反，出現眼球震顫、眼外運動受損、瞳孔大小不對稱或對光的反應則表明腦幹出現了問題。

此外，中毒性代謝性腦病患者經常有多灶性肌陣攣、星形反應和卡佛症(不斷摳衣服)。然而，與咂嘴、嗅聞、吞咽或更複雜的自動症相關的凝視症的發展與非驚厥性癲癇狀態相一致，這種情況模仿急性意識混亂性腦病，其中反應性的波動是由於凝視症引起的。

在自身免疫性腦病患者中，如與抗N-甲基-d-天冬氨酸(NMDA)抗體相關的腦炎患者出現急性意識模糊性腦病時，出現特征性舞蹈症或肌張力運動可以作為診斷的線索。Faciobrachial肌張力發作是一個明顯的特征，強烈提示與抗富含亮氨酸的膠質瘤滅活1(LGI1)受體抗體有關的腦炎

另一種可以模仿急性混淆性腦病的情況是接受性失語(又稱韋尼克失語)，這是由於大腦左中動脈區梗塞所致。這種梗死的病人沒有通常在中風病人身上看到的局灶性感覺或運動症狀;說話通常很流利，語法正確，發音清晰，但有新詞和副詞的特點。對口語和書麵語的理解出現嚴重障礙是診斷的關鍵，盡管它可能被誤認為是急性意識模糊性腦病。這名患者斷斷續續地能夠適當地回答問題，似乎有完整的理解力，這使得這種診斷不太可能。

最初的實驗室檢測沒有發現毒素、代謝紊亂或硬膜外感染的證據。因此，患者的急性意識模糊性腦病，以及發燒、頭痛和頸部僵硬，很可能是由急性腦炎引起的。該患者的急性腦炎可能由白塞氏病的新表現、白塞氏病治療的並發症或完全不同的疾病過程引起。

2、急性腦炎

(1)神經性白塞氏病

患者在此次發病前17個月曾有過一次急性淋巴細胞性腦膜炎的發作。在這次發作中，沒有發現任何感染性原因，而且症狀很快得到了緩解。我懷疑這是一次白塞氏病引起的無菌性腦膜炎發作。3 白塞氏病引起的無菌性腦膜炎患者通常不像細菌性腦膜炎患者那樣，同時出現的口腔或生殖器潰瘍、葡萄膜炎或關節炎可以作為診斷的線索。雖然白塞氏病引起的無菌性腦膜炎可能會反複發作，但該患者目前表現為急性意識障礙性腦病，與這種診斷不一致。

腦炎是白塞氏病的一種不常見的並發症，是由以靜脈炎為主的小血管炎引起的。4腦幹和二腦受累是一種偏好，特征性的臨床表現包括構音障礙、吞咽困難、複視、眼部運動異常以及感覺、運動和步態異常。盡管白塞氏病引起的腦炎仍然是該患者的可能診斷，但在患病數周後沒有預期的神經係統表現，促使人們考慮腦炎的其他原因。

其他類型的神經性白塞氏病--包括白塞氏病的各種神經係統並發症--不太可能解釋該患者的表現。顱內靜脈竇血栓是白塞氏病有據可查的並發症，但有此並發症的患者表現為頭痛加重、視力減退，以及顱內高壓導致的乳頭水腫。顱頸動脈、頸內動脈或椎動脈的閉塞或夾層以及顱內動脈瘤在白塞氏病患者中很少發生，但這些並發症不能解釋該患者的發熱、頸部僵硬和急性意識模糊綜合征。此外，頭部和頸部的CT血管造影顯示血管正常。

(2)TNF抑製劑治療的不良反應

該患者在此次發病前已接受TNF抑製劑治療2年。TNF抑製劑治療的腦部並發症比較少見，其特點是脫髓鞘病變，伴有相應的局灶性感覺、運動和較少的認知改變，類似於多發性硬化症的特征。

(3)傳染性腦炎

該患者因接受潑尼鬆和TNF抑製劑治療而長期處於免疫抑製狀態，這表明可能存在機會性感染。與TNF抑製劑治療相關的免疫抑製使患者容易重新激活潛伏的結核病、侵入性真菌感染和細菌感染，特別是李斯特菌病。該患者也有潛伏病毒感染再激活的風險，包括單純皰疹病毒感染和水痘-帶狀皰疹病毒感染。由新英格蘭地區流行的季節性病毒引起的腦炎--如東部馬腦炎病毒、西尼羅河病毒或波瓦桑病毒--也是該患者的一個相關考慮因素，盡管他的風險不是特別高。傳染性腦炎患者常常表現為非特異性的發熱性急性意識障礙性腦病;然而，這種最初的表現會出現神經係統的快速衰退，而這位患者即使在出現症狀數周後也沒有這種情況。此外，由李斯特菌或季節性病毒引起的腦炎通常以進行性腦幹功能障礙為特征，而該患者沒有這種情況。

(4)自身免疫性腦炎

自身免疫性腦炎越來越被認為是一種模仿感染性腦炎的疾病。7在過去的15年中，各種腦病綜合征都與特定的神經抗體有關，包括針對NMDA、LGI1和γ-氨基丁酸A型(GABAA)受體的抗體，以及抗穀氨酸脫羧酶65(GAD65)抗體和抗神經元核抗體1型(ANNA1)。自身免疫性腦炎患者最初可能隻有急性意識模糊性腦病。然而，舞蹈症、肌張力障礙、癲癇發作、特定的記憶障礙和精神症狀常常與自身免疫性腦炎有關，而這些特征在該患者身上都沒有看到，甚至在出現症狀數周後也沒有。對該患者的血清和CSF中的神經抗體進行檢測是合適的，因為早期診斷和免疫治療可以使自身免疫性腦炎患者獲得顯著的康複。

(5)中樞神經係統血管炎

原發性中樞神經係統(CNS)血管炎被認為是免疫介導的，受影響的病人可以表現為頭痛和急性意識模糊的腦病。然而，病程中通常會出現中風。該患者患原發性中樞神經係統血管炎的風險並不特別高，但為了排除這種診斷，有必要進一步進行MRI診斷檢查。

3、縮小鑒別診斷的範圍

CSF分析的結果能否為本例最可能的診斷提供任何線索?在第四個住院日獲得的CSF標本顯示大部分是淋巴細胞的反應。但也有相當比例的中性粒細胞，葡萄糖水平略低。強烈的CSF多細胞性使得自身免疫性腦炎不太可能發生。這個CSF圖譜，加上臨床表現，證實了腦炎是導致患者急性意識模糊性腦病的原因。CSF中的中性粒細胞反應和低葡萄糖水平是白塞氏病所致腦炎的典型特征，盡管這種情況並不常見。然而，這些CSF異常也可見於早期細菌感染(包括李斯特菌病)以及黴菌、真菌和病毒感染，因此需要對這些感染進行調查，尤其是在這種治療引起的免疫抑製的情況下。8 盡管白塞氏病引起的腦炎被認為是該患者最可能的診斷，但繼續進行廣譜抗菌治療，並進一步進行MRI診斷測試。

二、臨床印象

Eli M. Miloslavsky博士：當我評估這名患者時，我認為神經性白塞氏病的可能性相對較高，因為他有嚴重的白塞氏病複發史，以及之前疑似白塞氏病引起的腦膜炎發作，而且在之前的幾個月裏，潑尼鬆的劑量已經減少。年輕男性的白塞氏病病程往往比女性和老年男性更嚴重，而且經常複發，事實上，該患者在患病期間有許多常見的表現(圖1)。9然而，鑒於他以前的發作通常包括口腔潰瘍、生殖器潰瘍、葡萄膜炎或發燒，在目前的表現中沒有白塞氏病的其他特征是非常不典型的。由於感染仍然是這個免疫抑製患者的鑒別診斷，錯過替代診斷的代價很高，因此，我們進行了進一步的診斷測試。

三、臨床診斷

神經性白塞氏病

四、Nagagopal Venna醫生的診斷

白塞氏病導致的腦炎。

五、神經影像學研究

圖2.頭部的MRI。

Dr. Schaefer：頭部MRI的流體衰減反轉恢複圖像(圖2)是在第五個住院日獲得的，顯示在腦盆、中腦、丘腦、右翼狀核、右內囊和右尾狀核有斑點狀的高強化信號異常。沒有相關的彌散受限、異常強化、出血或腫塊效應。沒有急性動脈梗塞或靜脈竇血栓的證據。

Dr. Venna：對於這個免疫抑製的病人，李斯特菌引起的腦炎是特別令人擔憂的。10然而，MRI上沒有增強的離散結節性病變或膿腫，再加上沒有小腦和腦幹功能障礙，使得李斯特菌病的診斷不太可能。該患者的影像學檢查結果是白塞氏病引起的腦炎的特征，為這一診斷提供了強有力的支持性證據。然而，與係統性白塞氏病一樣，沒有診斷性的實驗室檢查或影像學發現來明確白塞氏病所致腦炎的診斷。涉及丘腦、基底節和腦幹的類似MRI結果也是東部馬腦炎病毒、西尼羅河病毒或波瓦桑病毒所致腦炎的典型表現。盡管診斷不確定，但下一步是治療白塞氏病引起的腦炎，然後觀察對治療的快速和明確的反應，臨床和影像學的改善都證明了這一點。

六、治療討論

Dr. Miloslavsky：在進行MRI檢查的同一天，出現了三個新的生殖器潰瘍，進一步支持了神經性貝歇病的診斷。開始靜脈注射甲基強的鬆龍進行治療，在治療的第四天，患者開始有了快速的改善。他能夠適當地回答問題，警覺性大幅提高，生殖器潰瘍也迅速得到解決。

對於白塞氏病患者來說，確定適當的糖皮質激素緩解免疫抑製方案仍然是一個挑戰，因為與其他更常見的血管炎相比，這種疾病用於指導治療決策的前瞻性數據更為有限，如抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)相關的血管炎。盡管涉及白塞氏病患者的隨機試驗顯示秋水仙堿、阿普利司特和依那西普的治療有好處，但這些研究招募的患者主要是粘膜和關節疾病，這反映了對具有嚴重表現的罕見疾病進行隨機試驗的挑戰。秋水仙堿、羥氯喹和阿普米斯特目前用於治療粘膜和關節表現，而不是有內髒器官參與的嚴重疾病。

已公布的治療神經性白塞氏病的指南建議將糖皮質激素治療與傳統的免疫抑製劑(如硫唑嘌呤)相結合。人們普遍認為TNF抑製劑治療是一種可行的替代一線療法，與糖皮質激素聯合治療嚴重或難治的神經性貝歇病，而環磷酰胺在過去也經常被使用。黴酚酸酯和甲氨蝶呤被認為是硫唑嘌呤的替代品，盡管關於它們對神經性白塞氏病患者療效的公開數據很有限。15 值得注意的是，環孢素對治療白塞氏病的眼部表現有療效，但與神經性白塞氏病的風險增加有關。

在這個病例中，我們的方法是以病人的治療史為指導。他的疾病活動對硫唑嘌呤和環孢素難治。他對阿達木單抗失去反應，對英夫利昔單抗有不良反應。他在接受戈利木單抗治療時出現複發，但值得注意的是，他以前的大部分疾病表現都保持靜止狀態。我們考慮用環磷酰胺和另一種生物製劑治療，但我們最終選擇繼續用戈利木單抗治療，並在繼續使用糖皮質激素治療的基礎上加用甲氨蝶呤。我們認為，環磷酰胺的潛在毒性作用和文獻中關於其他生物製劑治療神經性白塞氏病的數據相對缺乏，有利於TNF抑製劑治療和甲氨蝶呤的組合，這種藥物組合的安全性已在類風濕性關節炎和其他疾病患者中得到充分研究。

Dr. Venna：患者在出院6周後在神經科門診就診。出院後，潑尼鬆的劑量已慢慢減少，神經性貝歇病仍在緩解。患者和他的妻子都說他的精神功能有了穩步的改善，但仍有一些問題，包括思維遲鈍、組織困難、間歇性健忘和偶爾說話不清。經檢查，他的情緒和情感略顯低落。他在5分鍾內回憶起三個物體中的兩個，並在提示下回憶起所有三個物體;其餘的神經係統檢查均正常。該患者被轉診為神經心理學評估和認知康複。

出院三個月後，頭部MRI顯示基底神經節、丘腦、中腦和盆腔以前的信號異常已經消失。出院5個月後，患者報告說他的認知能力有了進一步的改善，並已恢複工作;他正在通過寫下細節來適應工作。他在回憶方麵有持續的困難。

值得注意的是，在這個病人的整個病程中，他沒有任何腦幹功能障礙的跡象。這說明他的神經係統檢查結果與MRI上觀察到的腦幹和基底神經節的突出異常之間存在著奇怪的不匹配。可能是長期和持續的潑尼鬆和TNF抑製劑治療有效地控製了他的白塞氏病的全身表現，削弱了神經炎症並抑製了他的神經係統症狀。

七、最終診斷

白塞氏病引起的腦炎

原始出處：

Case 27-2022: A 32-Year-Old Man with Confusion, Headache, and Fever。N Engl J Med 2022; 387:925-933 DOI: 10.1056/NEJMcpc2201246