鼻咽癌是具有明確地方特色的瘤種，在中國廣東等省份為鼻咽癌高發區。目前對於一線含鉑方案化療失敗的複發轉移性鼻咽癌，國內缺乏標準治療方案。臨床前研究發現，鼻咽癌表現出一定的免疫原性，如PD-L1高表達、腫瘤組織中伴有腫瘤浸潤淋巴細胞(tumor infiltrating lymphocyte，TIL)浸潤等。因此，鼻咽癌有望從免疫治療中獲益。本文分享一例轉移性鼻咽癌患者，在疾病進展後接受全身化療和局部放療，病情再次進展，給予信迪利單抗治療後，患者獲得部分緩解。
病曆介紹
基本情況
患者男性，50歲。2015年初發現左側頸部淋巴結腫大並逐漸增大，伴左側聽力下降、耳鳴，其後出現左側頭痛、麵麻、鼻出血。2015年6月在外院就診，考慮診斷為鼻咽癌。2015年7月本院就診，行鼻咽鏡取活檢示：(鼻咽活檢)非角化性癌，未分化型，臨床分期cT4N2M0。
根治性治療
2015年6月25日至7月23日行GP方案誘導化療2周期。2015年8月17日起行鼻咽根治性放療 DT pGTVnx 70Gy/33F;pGTVrpn 70Gy/33F ;pGTVnd 68Gy/33F ;pCTV1 64y/33F;pCTV2 58Gy/33F;pCTV3 50Gy/25F;局部加量4Gy/2F。之後定期複查。
一線治療
2018年8月7日因進食梗阻感複查CT示：縱隔內淋巴結明顯增多增大，較大者截麵徑約4.0cm×3.3cm，考慮轉移。再次分期rⅣ期(縱隔淋巴結轉移)。2018年8月—11月行一線GP方案4周期。2018年11月26日予以縱隔轉移灶放療50Gy/25F，期間同步順鉑化療4次，每次40mg/㎡，因患者治療期間出現Ⅳ度血小板減少、Ⅱ度白細胞減少，放療完成23次。治療後療效評價PR。患者回當地醫院行營養支持及對症治療。
2019年3月胸腹部CT檢查發現肝髒、肝門區淋巴結、肺內出現新發轉移病灶。患者出現貧血，消瘦，納差，白天臥床時間大於50%，PS評分3分。
因患者PS評分差，故推薦單藥PD-1單抗治療，患者考慮後選擇信迪利單抗。2019年3月20日開始使用信迪利單抗治療1次，當日出現發熱39.3℃，予以退熱栓退熱治療後好轉。4天後，患者PS評分明顯好轉，下床活動自如，食欲增強，PS評分由3分改善到1分。2019年4月11日和2019年5月1日分別再使用信迪利單抗治療各1次。2019年5月17日複查腹部CT，肝髒病灶較前明顯縮小，肝門淋巴結較前明顯縮小;複查胸部CT，肺部病灶也較前明顯縮小。總體療效評價為PR。多次治療中外周血EBV-DNA拷貝數檢測結果顯示，信迪利單抗治療後EBV-DNA明顯降低。
分別於2019年5月22日、2019年6月12日、2019年8月13日和2019年9月3日繼續使用PD-1單抗治療4次。治療後複查，肝髒病灶和肝門淋巴結較前繼續縮小，肺部結節較前也明顯縮小。患者目前一般情況良好，體重較前有所增加，查血血常規、肝腎功能電解質，甲狀腺功能，心肌酶等均正常範圍，無發熱、皮疹等不良反應。
患者目前一般情況良好，體重較前有所增加，無發熱、皮疹等不良反應。常規複查血常規、肝腎功能、電解質、甲狀腺功能、心肌酶譜等均處於正常範圍。
總結
患者50歲中年男性，首診局部晚期鼻咽癌cT4N2M0，行根治性放化療，RFS 38個月。2018年8月出現縱隔淋巴結轉移，診斷為Ⅳb期鼻咽癌，一線接受GP方案化療後，並予以縱隔淋巴結轉移灶放療，獲得PR，一線治療PFS為7個月。2019年3月疾病出現快速進展，伴肝髒、肝門區淋巴結、肺內轉移，PS評分降為3分。二線接受信迪利單抗治療，第一次治療後4天，患者PS評分明顯好轉，由3分改善到1分。治療3次後複查，肝髒病灶、肝區淋巴結和肺部病灶均較前縮小;EVB DNA在信迪利單抗治療後降低。繼續接受信迪利單抗治療4次後複查，肝髒病灶、肝區淋巴結和肺部病灶繼續縮小，並且EBV-DNA水平降低。但是後期病毒有所升高，需進一步觀察患者病情變化。目前患者一般情況良好，體重較前有所增加，未觀察到免疫治療不良反應，繼續治療隨訪中。
專家點評
點評專家：武漢協和醫院 張占潔博士
患者中年男性，首診為局部晚期鼻咽癌，接受規範化的根治性放化療後，取得較好的療效，PFS為38個月。遺憾的是，患者出現了疾病複發進展，根據指南推薦一線接受GP方案化療，PFS為7個月。一線治療完成後，患者病情再次進展，PS評分惡化為3分。目前對於一線含鉑方案化療失敗的複發轉移性鼻咽癌，國內缺乏標準治療方案，指南推薦選擇一線未使用的藥物進行單藥治療。而近年來，PD-1單抗單藥治療顯示了一定的抗腫瘤效果，可以進行相應的探索。
臨床前研究發現，鼻咽癌表現出一定的免疫原性，如PD-L1高表達、腫瘤組織中伴有TIL浸潤等，因此，鼻咽癌有望從免疫治療中獲益。但患者目前PS評分為3分，是否適合接受免疫治療呢?在免疫治療的臨床研究中，通常將PS狀態較差或合並症較多的患者排除在外。那麼這類患者接受免疫治療後，免疫相關不良事件(irAE)的發生率是否更高呢?2018年ASCO年會上的一篇摘要分析了患者治療前的合並症與接受免疫治療後irAE發生率的關係。結果顯示，患者治療前的合並症並不影響因為irAE導致免疫治療停藥的患者比例，提示在臨床試驗外，這類患者同樣可以考慮接受免疫治療。可喜的是，患者接受1次信迪利單抗治療後，症狀明顯改善，PS評分顯著好轉。治療3次後複查，腫瘤明顯縮小，目前繼續給予維持治療，患者持續獲益。
這例患者二線接受信迪利單抗單藥治療，並獲得PR的療效，從真實世界角度驗證了信迪利單抗的療效。從這例患者的治療過程中可以看出，免疫檢查點抑製劑單藥治療在PS評分差的患者中同樣可以取得較好且持久的效果，且副反應小。既往KEYNOTE-028研究[1]的鼻咽癌隊列入組組織學確診的局部晚期或轉移性PD-L1表達陽性的標準治療失敗或不適合接受標準方案治療的鼻咽癌患者，結果顯示PD-1單抗單藥治療PD-L1陽性的複發/轉移性鼻咽癌具有可接受的安全性和非常有前景的抗腫瘤活性。而另一PD-1單抗用於非角化型局部鼻咽癌患者的數據也進一步支持了PD-1單抗的療效[2]。
信迪利單抗作為國產PD-1單抗的代表，與進口PD-1單抗相比，對人源PD-1受體的親和力更高，分別高出10倍和50倍，這也是其重要的特點之一。臨床研究也進行一步證實了信迪利單抗與同類藥物相比，具有相當的療效。目前，信迪利單抗已經在多個瘤種開展相關研究，並獲批用於至少經過二線係統化療的複發或難治性經典型霍奇金淋巴瘤的治療。在晚期鼻咽癌中，信迪利單抗也正在進行相關的探索，相信未來能夠獲批相關適應證，給鼻咽癌患者帶來切實獲益。
張占潔，醫學博士，武漢協和醫院腫瘤中心頭頸腫瘤科，，中國研究型醫院學會精準醫學與腫瘤MDT專委會青年委員湖北省抗癌協會鼻咽癌專委會青年委員，中國抗癌協會熱療專委會青年委員會常委，湖北省抗癌協會熱療專業委員會常委，發表SCI論文數篇，主要從事頭頸部腫瘤的臨床診治及基礎研究.
