2型糖尿病(T2DM)是心血管疾病(cardiovascular diseases，CVD)的主要危險因素，CVD是T2DM患者的主要死亡原因。除血糖增高、胰島素抵抗外，T2DM還常伴有多種其他CVD風險因子，包括肥胖、吸煙、血脂異常和高血壓等。當多種危險因素並存時，CVD風險顯著增加[1,2]。T2DM伴微量白蛋白尿患者強化多因素幹預研究[3]提示強化綜合治療組比一般治療組壽命顯著延長7.9年，心血管事件發生率降低。幹預T2DM患者的多種心血管危險因素已成為共識和常規，多因素全麵管理可以顯著改善患者預後。具體措施包括生活方式幹預、戒煙、減重、降糖、降壓、調脂、抗血小板治療等，以期最大程度降低心血管事件和死亡風險[4,5,6]。近年來在血糖、血壓和血脂管理等方麵有多項以心血管事件為結局的隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)發表，為T2DM患者CVD危險因素的幹預提供了新的治療手段。
一、血脂管理
血脂異常與CVD的發病存在明確聯係，以他汀治療為基石的血脂管理手段能顯著降低CVD疾病的發生和死亡。《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》[5]推薦在T2DM患者中以降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)作為首要目標，對CVD極高危患者，LDL-C目標值<1.8 mmol/L，高危患者<2.6 mmol/L。如果LDL-C基線值較高，難以使LDL-C降至所需目標值，則可考慮將LDL-C至少降低50%作為替代目標。這與美國糖尿病學會(ADA)指南[6]有所不同，後者放棄降膽固醇治療目標值，對所有40~75歲無CVD危險因素的T2DM患者、<40歲或>75歲且有CVD危險因素患者均予他汀治療，而40~75歲有CVD危險因素的T2DM患者則需要高強度的他汀治療。
盡管他汀是預防心血管事件最有效的治療藥物，但部分CVD高危患者已接受最大劑量他汀後仍存在較高的CVD風險[2]。除他汀類藥物外，近年還有新的調脂藥物應用於臨床，可聯用於他汀治療後血脂仍不達標患者，或對他汀不耐受者。依折麥布是腸道膽固醇吸收抑製劑，選擇性抑製腸道膽固醇轉運蛋白NPCIL1活性，從而有效減少腸道內膽固醇的吸收。經常規劑量他汀治療後膽固醇水平仍不能達標者，可聯合應用依折麥布。曆時10年的依折麥布/辛伐他汀片進一步降低終點事件療效國際試驗結果顯示：相較於辛伐他汀單藥治療，辛伐他汀聯合依折麥布可顯著地減少高危患者嚴重心血管事件的發生[風險比(hazard ratio，HR)=0.936，95%CI 0.89~0.99，P=0.016)，此獲益在T2DM患者中尤為明顯[7]。與他汀類藥物輕度增高血糖不同，依折麥布對血糖的影響是中性的，還可減少肝髒脂肪合成，減少胰島素抵抗[8]。
前蛋白轉化酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9)抑製劑是新一代的調脂藥物。PCSK9能與LDL-C競爭性地結合肝細胞表麵的LDL受體(LDL receptor，LDL-R)，通過細胞內吞作用進入肝細胞後降解LDL-R，使LDL清除減少，血循環中LDL-C水平增高。針對PCSK9的單克隆抗體抑製劑通過減少LDL受體被回收，從而達到更多LDL被清除的目的。PCSK9抑製劑是強效的降低LDL-C藥物，目前尚無專門在T2DM患者中進行的研究，但在一項納入了413例T2DM患者的Meta分析中，與安慰劑比較，PCSK9抑製劑可使LDL-C下降60%(95%CI51%~69%)，與依折麥布比較，可下降39%(32%~47%)[9]。PCSK9抑製劑在降低LDL-C方麵表現十分優秀，且副作用少，主要表現為認知不良事件、注射部位反應、肌痛等;但PCSK9具有生物多效性，PCSK9抑製劑價格昂貴，其長期使用的副作用尚不可知[2]。
T2DM的血脂異常表現為致動脈硬化血脂譜，除增高的LDL-C外，還包括增高的甘油三酯(TG)、小而密LDL(small dense low-density LDL，sdLDL)以及降低的高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)[10]。對於TG≥1.7 mmol/L，和(或)HDL-C降低(男性<1.0 mmol/L，女性<1.3 mmol/L)的患者，應優化血糖控製和生活方式幹預。如果空腹TG≥5.7 mmol/L，為預防急性胰腺炎，首先使用降低TG的藥物[5]。控製糖尿病患者心血管風險(Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes，ACCORD)研究中辛伐他汀與非諾貝特聯用組與常規治療組相比，在所有T2DM患者中並未降低CVD事件，但在TG≥2.3 mmol/L和HDL-C≤0.9 mmol/L的亞組患者則顯示心血管獲益[11,12]。因此，對於TG≥2.3 mmol/L和HDL-C≤0.9 mmol/L的患者可在他汀治療的基礎上聯合貝特類藥物。此外，他汀與貝特聯用還可降低患者視網膜病變進展[13]。
二、降低血壓的藥物治療
T2DM與高血壓並存使患者CVD的發生和進展風險明顯增加，也增加了病死率。控製高血壓可顯著降低T2DM並發症發生和發展的風險。收縮壓每下降10 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，總死亡風險下降13%，CVD事件下降11%，冠心病下降12%，卒中下降27%[14]。
包括中華醫學會糖尿病學分會、中華醫學會心血管病學分會等多個學會的最新指南都認為一般T2DM合並高血壓者降壓目標應<130/80 mmHg[4,5]，ADA則建議多數T2DM合並高血壓患者的收縮壓控製目標應該<140/90 mmHg，但對CVD高危患者，在不增加治療負擔的情況下，適合較低的收縮壓和舒張壓目標，如<130/80 mmHg[6]。
T2DM患者的血壓水平超過120/80 mmHg即應開始生活方式幹預，血壓≥140/90 mmHg者可考慮開始藥物降壓治療，T2DM患者血壓≥160/100 mmHg或高於目標值20/10 mmHg時應立即開始降壓藥物治療，且可采取聯合治療方案。
T2DM患者降壓治療的獲益主要與血壓控製本身有關，減少T2DM患者心血管事件的降壓藥物[血管緊張素轉換酶抑製劑(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(angiotensin Ⅱ receptor blocker，ARB)、噻嗪類利尿劑、二氫吡啶類鈣通道拮抗劑和β受體阻滯劑]均可用於高血壓的治療。對於血壓較高的患者，常需多種藥物聯用。選擇藥物時需綜合考慮降壓效果、心腎保護、安全性、依從性，對代謝的影響等多方麵，如合並蛋白尿的患者高血壓治療的一線藥物建議選擇最大耐受劑量的ACEI或ARB，而利尿劑治療對降低心力衰竭風險更有利[5,6]。
開始治療時基線血壓不同，患者降壓治療後的獲益不同，SBP更高的患者獲益更多，如基線SBP>150 mmHg者，心肌梗死、卒中、終末期腎病和CVD死亡的風險均顯著降低，而對於開始治療時基線SBP<140 mmHg的患者，各種原因死亡和CVD死亡風險降低不明顯，但卒中和白蛋白尿可明顯降低[15]。因此，對於糖尿病患者，降壓治療應個體化，根據患者的年齡、基線血壓、並發症及伴發疾病選擇合適的降壓藥物。
三、抗血小板治療
阿司匹林是T2DM合並有動脈硬化CVD患者二級預防的首選藥物，可以顯著降低CVD風險、冠心病風險和缺血性腦卒中[16]。對於阿司匹林過敏和阿司匹林不耐受的患者，可選擇氯吡格雷。在一級預防中，是否需要進行抗血小板治療不同的臨床研究結果並不相同，對於心血管風險高危的T2DM患者，這包括年齡至少>50歲，有一項其他主要危險因素(早發動脈粥樣硬化性CVD家族史、高血壓、吸煙、血脂異常或蛋白尿)，且不伴出血高危因素者，可予阿司匹林治療。而對於年齡<50歲，無CVD危險因素的低危患者，不推薦抗血小板治療;對於年輕的，但有1項以上CVD危險因素或年老但無CVD危險因素的中危患者，是否采用抗血小板治療，則需要根據臨床情況具體判斷[6]。
T2DM患者發生急性冠脈綜合征後，需采用低劑量阿司匹林和P2Y12抑製劑雙聯抗血小板治療，療程可至一年或更長時間。
抗血小板藥物中，西洛他唑可改善T2DM外周血管病變患者的間歇性跛行，在卒中患者中可以降低CVD風險和死亡，而出血風險較低[17]。還有研究顯示在冠狀動脈支架置入術雙聯抗血小板藥物治療的基礎上，加上西洛他唑可減少再狹窄的風險，但出血風險並不增加[18]。
四、降糖藥物
降低空腹血糖可降低CVD事件和總死亡風險，但降低餐後血糖是否有類似的作用尚存爭議[2]。強化降糖可以降低微血管病變風險，但對於大血管病變，從英國前瞻性糖尿病研究(UK Prospective Diabetes Study，UKPDS)、糖尿病治療和血管保護行動：百普樂與達美康緩釋片對照評估研究(Action in Diabetes and Vascular disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation，ADVANCE)、美國退伍軍人糖尿病研究(Veterans Affairs Diabetes Trial，VADT)、ACCORD研究等來看，不能證實降低血糖水平可以減少T2DM患者大血管並發症的發生，但UKPDS和VADT的10年後續研究都顯示了強化降糖組CVD獲益，提示了早期強化降糖對大血管病變是有利的[19,20]。
大多數降糖藥僅有改善血糖的作用，對心血管危險因素和CVD結局的影響甚微。在眾多的口服降糖藥物當中，二甲雙胍有對T2DM患者心血管保護的臨床證據。在UKPDS研究中，與磺脲類藥物或胰島素相比，二甲雙胍可減少超重T2DM患者的相關終點32%(95%CI 13%~47%，P=0.002)，糖尿病相關死亡42%(95%CI 9%~63%，P=0.017)和所有原因死亡36%(95%CI 9%~55%，P=0.011)[21]。
在吡格列酮大血管事件前瞻性臨床試驗中，常規治療基礎上加用吡格列酮或安慰劑治療，結果顯示兩組複合主要終點事件發生率無差異，但吡格列酮可減少T2DM患者所有原因死亡、非致死性心肌梗死和卒中的次要複合終點(HR=0.84，95%CI 0.72~0.98，P=0.027)[22]。最近的一項研究表明，在近期發生缺血性卒中或短暫性腦缺血發作、有胰島素抵抗的非糖尿病患者中，吡格列酮可降低卒中和心肌梗死風險(HR=0.76，95%CI 0.62~0.93，P=0.007)，同時亦可降低罹患T2DM風險[23]。
對於二肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)抑製劑，三項分別針對沙格列汀、阿格列汀和西格列汀的大型研究，即糖尿病患者使用沙格列汀
心血管結果評估、阿格列汀與標準化治療對心血管結局的評價研究和西格列汀心血管臨床結果評估試驗，其心血管結局顯示，DPP-4抑製劑的心血管安全性是中性的，但沙格列汀有潛在的增加心力衰竭的風險[2,6]。
有四項針對GLP-1受體激動劑的CVD結局的研究發表。利拉魯肽治療2型糖尿病心血管結局研究顯示，高CVD風險T2DM患者在常規治療基礎上聯用利拉魯肽可使主要CVD風險顯著下降13%，其中心血管死亡率降低最為顯著，高達22%(P=0.007)，而非致死性心肌梗死減少了12%(P=0.11)，非致死性卒中減少了11%(P=0.30)[24]。索馬魯肽治療2型糖尿病的心血管及其他長期結局的研究提示在心血管高危T2DM患者中，索馬魯肽使主要心血管事件降低了26%(P<0.001)，主要為非致死性卒中下降39%(P=0.04)和非致死性心肌梗死下降26%(P=0.12)，但心血管死亡率未出現降低(HR=0.98)[25]。另一胰高糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動劑利西那肽對急性冠狀動脈綜合征的影響研究顯示其不增加也不降低心血管事件風險[26]，最近在歐洲糖尿病研究協會公布的艾塞那肽周製劑心血管事件研究發現艾塞那肽周製劑不能改善心血管主要複合終點[27]，從而提示利拉魯肽和索馬魯肽的心血管保護作用可能並非源於類效應。
鈉-葡萄糖共轉運蛋白2(SGLT2)抑製劑是新近上市且具有獨特作用機製的一類新型口服抗T2DM藥物。SGLT2抑製劑通過減少腎小管對葡萄糖和鈉的重吸收，增加尿糖、尿鈉和水分的排出，不僅能降低血糖，還能降低體重、血壓、尿酸等多種心血管危險因素。恩格列淨心血管結局研究結果顯示，在當前的標準治療(調脂、降壓、抗血小板治療)基礎上，恩格列淨能顯著降低具有高心血管風險的T2DM人群的主要心血管事件發生(HR=0.86，95%CI0.74~0.99，P=0.04),心血管死亡率、心力衰竭住院率和全因死亡率分別下降38%、35%和32%，且能延緩腎病進展[28]。坎格列淨的心血管評估研究結果也提示坎格列淨降低14%主要複合終點(包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中)(HR=0.86，95%CI 0.75~0.97，P<0.001)，但分別分析以上終點時坎格列淨組與安慰劑組差別無統計學意義，且坎格列淨截肢風險翻倍[29]。
綜上所述，T2DM患者CVD發生和死亡風險明顯增加，應采取綜合管理策略，包括生活方式幹預及藥物治療手段，在降糖、降壓、調脂、減重和抗血小板治療等多方麵針對多重心血管危險因素進行全麵管理，以最大程度地減少CVD風險。不同藥物對多種心血管代謝指標有不同的影響，在藥物選擇方麵應根據患者的臨床情況選擇藥物。多種藥物對T2DM患者CVD終點事件影響的RCT研究陸續發表，尤其在血糖管理方麵，近年有越來越多有心血管保護作用的降糖藥物出現。臨床醫師在日常工作中應結合患者的臨床實際情況，充分考慮並發症、伴發疾病及藥物副作用，熟悉以CVD事件為終點的RCT研究，使治療從控製血糖、血壓、血脂等代謝指標向改善心血管和死亡結局為目的方向轉變。
