第二十四屆亞太肝髒研究學會年會(APASL2015)今年在土耳其伊斯坦布爾成功舉行，組委會邀請了200多位來自亞太、中東、歐美和非洲國家的傑出肝病學者進行學術交流。在“基礎科學”專場中，來自中國人民解放軍第三??二醫院的王福生教授應邀就乙型肝炎病毒(HBV)感染過程中的免疫學發病機製和免疫治療進展作了大會發言。現將主要內容進行總結報道，以饗讀者。
免疫應答在HBV感染中發揮重要作用
在HBV感染者體內，免疫係統發揮著重要作用，在清除病毒的同時，可能造成肝髒的損傷。樹突狀細胞(DC)在機體免疫係統中處於核心地位，它們捕獲並提呈HBV抗原，啟動、誘導T細胞的分化，激活免疫應答，或產生免疫記憶。在急性HBV感染(AHB)早期，天然免疫細胞如自然殺傷(NK)細胞可被激活，初步清除病毒;同時，誘導適應性免疫應答(如T細胞和B細胞)，對體內的HBV進行抑製。而HBV特異性CD8+T淋巴細胞在清除HBV的同時，可造成短暫的肝髒炎症損傷。隨著病毒的清除，患者的免疫狀態和肝髒損傷可得到恢複。
在慢性乙型肝炎(CHB)患者中，一方麵存在免疫功能紊亂，特異性免疫應答降低或發生功能障礙，不能控製病毒的複製，這是造成病毒持續複製、肝髒炎症慢性化並逐漸進展的主要原因。另一方麵非特異性免疫功能增強，大量炎症細胞和炎症因子聚集於肝髒，形成炎症環境，造成肝髒損傷。
CHB患者病情進展一般分為三部曲：慢性肝炎、肝硬化、肝癌，但並不是所有患者均經曆這三個階段，疾病的進展與機體的免疫狀態密切相關。
CHB患者的免疫狀態
抗HBV的免疫應答受損CHB患者體內樹突狀細胞(DC)功能缺陷是導致HBV特異性免疫反應低下和感染慢性化的主要因素。DC包括髓樣DC(mDC)和漿細胞樣DC(pDC)，二者是體內最主要的抗原提呈細胞(APC)。但在CHB患者外周血中，pDC和mDC數量均下降，且二者產生幹擾素(IFN)及白介素(IL)-12的能力降低，使病毒不能被清除。而且CHB患者體內HBV特異性T淋巴細胞的增殖能力和產生細胞因子的能力均降低，細胞毒作用也減弱，這種現象稱為T淋巴細胞功能耗竭，病毒的持續存在和抗原長期作用是導致T淋巴細胞耗竭的重要原因之一。此外，T淋巴細胞功能耗竭還可能與一係列抑製性分子、細胞發揮作用有關。上述因素共同導致CHB患者體內的乙型肝炎病毒表麵抗原(HBsAg)和HBVDNA載量處於高水平狀態。
免疫介導的肝髒損傷在CHB患者中，免疫介導的肝髒損傷可促進疾病的進展。CHB患者肝內有大量非特異性免疫細胞(如DC細胞、NK細胞等)浸潤，不同免疫細胞在炎症過程中發揮的作用亦不相同。如輔助性T17(Th17)細胞是一群促炎症細胞亞群，前期研究顯示，CHB患者肝內浸潤的Th17細胞一方麵通過分泌IL-17募集炎性細胞至肝髒，另一方麵直接激活肝內天然免疫細胞，造成持續的慢性炎症。最近，王福生教授課題組又發現，在免疫清除期患者中，包括Th17細胞在內的多種肝內免疫細胞分泌IL-22，高水平的IL-22激活細胞因子分泌，可募集更多的Th17細胞進入肝髒，從而形成正反饋加重肝髒炎症損傷和纖維化。此外，肝髒內持續高水平的IL-12、IL-15和IL-18可以導致肝組織原位NK細胞的激活和脫顆粒效應，從而造成更為嚴重的肝髒損傷以及後續的肝纖維化等。
啟動抗病毒和免疫治療的時機：“爬坡”假說或是未來方向
HBV感染後經過1~6個月的潛伏期，病毒大量複製，通過某些機製激活機體的天然免疫反應使其迅速應答，其中的抗病毒成分(如IFN-γ)和免疫細胞(如NK細胞)能抑製病毒複製並清除病毒感染的肝細胞。但由於天然免疫反應的非特異性使得健康肝細胞也被攻擊，造成一定程度的肝損傷，臨床表現為血清丙氨酸氨基轉移酶(ALT)水平顯著升高，此時HBVDNA水平已從高峰開始下降。因此，在HBV感染的自然過程中可觀察到病毒峰和轉氨酶峰相繼出現，隨之機體適應性免疫應答被誘導並發揮作用。適應性免疫應答一方麵能通過病毒特異性T細胞反應清除病毒感染的肝細胞，另一方麵可通過負向調控通路抑製過強的免疫反應，減輕肝損傷，促進肝細胞再生，臨床表現為HBVDNA水平低於檢測下限，轉氨酶水平恢複正常，出現表麵抗體。
根據肝髒炎症損傷和免疫狀態的演變可將HBV感染的自然史分為四期：免疫耐受期(無或輕度肝內炎症)、免疫清除期(中重度肝內炎症)、HBV非活動狀態的攜帶者(無肝內炎症)以及HBV再活動期(存在肝內炎症)。對於免疫清除期和HBV再活動期患者，建議給予相應治療。此外，下列情況的CHB患者由於自身特異或非特異性免疫反應造成了嚴重或持久的肝髒炎症損傷而需要盡快啟動核苷(酸)類似物行抗病毒治療：嚴重惡化的CHB患者、代償期肝硬化患者、失代償期肝硬化患者、急性肝功能衰竭或慢加急肝功能衰竭患者、HBV再複製的肝癌患者。治療過程中應監測HBV的複製狀態，並結合患者的炎症損傷程度製定個體化的綜合治療方案。
CHB患者中高水平的HBsAg狀態與其免疫反應低下相關，包括天然免疫障礙、DC細胞功能障礙、病毒特異性T細胞耗竭、B細胞功能障礙、抑製性信號通路增強。抗病毒治療有利於抑製HBV複製、減輕肝髒炎症損傷和減緩疾病進展，但患者自身的免疫功能若未隨之恢複，將不能徹底清除HBV和實現HBsAg血清學轉換。研究顯示，在抗病毒治療的同時，肝髒本身的抗病毒免疫反應對治療是否應答起著決定性作用。為提高臨床療效，對CHB患者不僅要進行抗病毒治療，還應考慮聯合免疫治療，從而調整改善肝髒免疫功能失調，增強抗病毒免疫應答;但應注意避免誘發或加重肝髒免疫損傷。
目前，CHB的免疫治療方式包括：DC疫苗治療、免疫調節類細胞因子(如IFN、胸腺肽、IL-2、IL-12等)、其他增強免疫應答的藥物治療、應用HBV的抗原肽疫苗與DNA疫苗進行免疫治療等。王福生教授課題組根據以往研究和臨床觀察，總結CHB患者在接受抗病毒治療過程中免疫應答的變化規律，提出了基於CHB患者自身免疫反應的“爬坡”假說(圖)，認為最合理的方案可能是將藥物抗病毒治療與免疫治療有機序貫的聯合起來，才能更好地控製病毒複製、降低血清HBsAg水平，最終“爬坡而上”達到臨床HBsAg血清學轉換、肝內共價閉合環狀(ccc)DNA得以清除這一治療終點。
圖 “爬坡”假說
我國是肝病大國，HBV感染嚴重威脅人類健康，是國內醫療資源的重要負擔，亦給患者及其家庭造成了嚴重的經濟負擔。相信隨著CHB免疫學發病機製的研究深入及肝髒免疫耐受機製的闡明，將有助於探索特異性的免疫學治療方法，將其與抗病毒治療藥物聯合，從而提高CHB的臨床療效和實現HBsAg的血清學轉換。
