一、IBD的曆史溯源

20世紀20年代末，美國Mountain Sinai醫院的外科醫生Burrill Bernard Crohn (1884-1983，圖1)在臨床工作中發現了一類具有相似臨床表現的患者，他們的回腸末端均明顯增厚，將其切除後行病理檢查時，可發現這些組織都具有呈亞急性或慢性的壞死性、瘢痕性炎性反應。

Crohn醫生對這14例患者的臨床和病理資料進行了總結，其結果以題為Regional ileitis：a pathologic and clinical entity發表於1932年10月的美國醫學會雜誌(JAMA)。Crohn醫生在此文中對這種疾病的特點進行了如下描述：“該疾病病因尚不明確，患者可出現與潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis，UC)患者相似的症狀，如發熱、腹瀉和消瘦;患者右髂窩常有可被觸及的包塊;通常，這些患者需要接受手術治療。”

正因此文，這一疾病被命名為克羅恩病(Crohn’s disease，CD)。據Crohn醫生回憶，他更喜歡將其稱為regional ileitus或regional enteritis，即便如此，CD這一名稱卻早已深入人心，其原因不僅在於Crohn的發現為後人的進一步研究奠定了基礎，而且也表達了後人對這位偉大醫生的認可和敬意。

對UC症狀的描述要比CD早200多年，最早可追溯至18世紀。有資料顯示，當時英國王室成員如Bonnie Charlie王子(1720 - 1788)和William Johnson爵士(1715 -1774)均受該病困擾。然而直至1859年英國Samuel Wilks醫生(圖2)報道後，UC這一概念才被正式提出。

Samuel Wilks醫生報道的患者是一位42歲的女性，其臨床表現為慢性腹瀉伴發熱，囿於當時的醫療水平，該患者不幸去世。根據屍檢結果，Samuel Wilks醫生首次將該疾病命名為UC，即便有這樣的命名，該患者最終的腸道病理結果卻為回腸和結腸全層炎。

根據這一結果，有學者提出該患者罹患的疾病並非UC，而極可能是CD，這也許是CD和UC難以鑒別的最早證據，同時也是後來將這兩種疾病歸為IBD的最早淵源。

二、IBD的發展曆程

1、IBD患者不斷增多：

1930年以前的文獻多以報道UC為主，而自1930年後，CD的報道日趨增多。在過去50多年中，IBD在西方國家的發病率和患病率不斷上升。流行病學資料顯示，目前UC在西方國家的發病率和患病率分別為8/10萬-14/10萬和120/10萬-200/10萬，而目前CD的發病率和患病率分別為6/10萬-15/10萬和50/10萬-200/10萬。

據估計，目前歐洲大約有100萬CD患者、140萬UC患者，而美國IBD患者約有130萬，且患者數仍在不斷攀升。作為一種無法治愈的疾病，IBD將對患者的生活質量造成終生影響，而不斷增多的IBD患者數無疑將對全球醫療保健形成嚴峻挑戰。

2、IBD病因探尋漸露曙光：

在相當長的時間內，IBD的病因一直撲朔迷離、不為人知。直到近20年，隨著免疫學、遺傳學、分子生物學等現代醫學技術的進步，人們才逐漸揭開IBD病因的神秘麵紗。

19世紀末至20世紀初，人們認為UC與食物或花粉過敏、細菌感染、腸道某種“保護性物質”的缺乏相關;而1930年後，主流觀點逐漸趨向將精神心理因素作為UC的病因，基於此，甚至有人嚐試用睡眠療法來治療UC，但效果不佳。其後60年中，盡管IBD相關研究報道數量不斷增多，但是IBD的真實病因仍雲譎波詭。

1970年，英國牛津大學的Wright醫生在其著作中寫到“目前尚未找到可靠證據證實自身免疫和過敏因素在UC發病中起直接作用，雖然精神心理因素可能起著重要作用，但是其機製卻無法量化並進行解釋”。而導致CD的致病因素同樣撲朔迷離。不少學者包括Crohn醫生本人都認為副結核分枝杆菌(Mycobacterium paratuberculosis，MAP)感染是導致CD的病因，在其後幾十年中，許多學者嚐試從CD患者的組織學標本中分離這一病原體，但最終均以失敗告終。

直至20世紀90年代，在免疫學研究和疾病動物模型技術取得長足進步後，針對IBD發病機製的研究才取得了一些突破。美國國立衛生研究院(National Institutes of Health， NIH)學者Strober等成功建立CD和UC兩種腸道黏膜炎性反應動物模型，前者以Th1介導為主，而後者則以Th2介導為主。此後，黏膜免疫調節功能紊亂在IBD發病機製中的作用逐漸被人們認可。

近年來，宏基因組學研究逐漸興起，而高通量測序和生物信息分析技術在醫學研究中也開始嶄露頭角。得益於這些研究和技術，對IBD易感遺傳因素，以及與宿主腸道微生態改變之間的相互作用有了突破性認識。

2012年，歐洲牽頭完成的IBD免疫芯片計劃發現了163個與IBD易感相關的基因位點，其中110個位點同時與UC和CD相關，30個位點僅與CD相關，23個位點僅與UC相關。更令人振奮的是，近年來，越來越多的證據表明腸道微生態可能在IBD的發病過程中扮演著重要角色。

根據現有證據，可認為IBD相關易感基因的表達參與了宿主腸道對微生物的免疫應答調節過程，而且在維持宿主腸道黏膜上皮細胞、微生物及免疫係統穩態的過程中發揮著重要作用。腸道微生物群落及其代謝產物、宿主易感基因，以及宿主腸道黏膜先天性或獲得免疫應答失衡三方麵相互影響，在IBD的發病過程中有重要作用。

3.IBD治療進入生物製劑時代：

20世紀30年代以前，對UC的治療方法極其有限，僅包括營養支持、輸血、飲食調整等。1938年磺胺類藥物的問世為UC的治療帶來一線轉機。1940年，瑞典研究者首次合成了柳氮磺砒啶，該藥最初應用於類風濕關節炎的治療，後來發現其對UC和CD也有治療效果。

20世紀70年代後期，製藥工藝的革命性進步使柳氮磺砒啶中發揮主要作用的5-氨基水楊酸得以人工合成，因其不良反應較柳氮磺砒啶明顯減少，後來被廣泛用於IBD的治療。

使用糖皮質激素治療IBD可追溯至20世紀50年代，國外學者發現IBD患者使用促腎上腺皮質激素和糖皮質激素後，症狀可明顯緩解，但後來的臨床研究顯示，長期使用糖皮質激素可產生諸多不良反應。1962年，澳大利亞的Bean醫生首次將6-巰基嘌呤用於IBD治療。

1966年，美國的Kirsner醫生等首次使用硫唑嘌呤對9例UC和1例CD患者進行治療，使用6mg/kg·d劑量時，患者無法耐受其不良反應，遂將劑量減少到3mg/kg·d並取得了滿意的療效。自此之後，在IBD治療中的，免疫抑製劑的應用越來越多，大量臨床研究也證實在IBD的激素治療中，免疫抑製劑可在激素減量和維持緩解中發揮重要作用。

1998年美國FDA批準英夫利西單克隆抗體(infliximab ，IFX)用於CD的治療，這標誌著IBD的治療進入一個嶄新的時代。因生物製劑療效顯著，已成為IBD治療研究中最為熱門的領域，由此產生的是大量生物製劑的臨床研究和不斷出現的新型生物製劑。

除IFX和阿達木單克隆抗體(adalimumab，ADA)外，其他生物製劑如tofacitinib、ustekinumab、vedolizumab和secukinumab等也在Ⅱ或Ⅲ期臨床試驗中得到了療效評估。可以預測，在未來的IBD治療中，將會有更多生物製劑供臨床醫生選擇。盡管生物製劑的研發方興未艾，但其麵臨的挑戰亦十分嚴峻。

約10%-15%的患者對生物製劑原發性失應答，而約40%的患者可在使用過程中失應答。再者，生物製劑價格昂貴、醫療成本耗費巨大。此外，即便早期使用生物製劑，UC患者和CD患者中分別有20%和60%最終仍無法逃避接受腸切除手術的結局。因此，合理化使用生物製劑、有效並科學監測藥物濃度和抗體水平、開發生物仿製藥將是日後生物製劑研發的主要方向。

三、我國IBD領域發展情況

1、流行病學資料不斷完善：

我國IBD相關研究起步較晚，但近十年來發展迅猛。鑒於文獻資料缺乏，我國最早IBD病例報道的準確年份無從得知。根據文獻推測，我國最早UC患者的病例描述大致在1936年左右，CD大致在1950年。

20世紀，在我國IBD曾被認為是罕見病，特別是CD，文獻發表數量很少，流行病學資料欠缺。1950年至2002年部分醫院數據彙總後顯示，CD的發病率和患病率分別約為0. 3/10萬和1.4/10萬。根據近年的前瞻性流行病學研究結果，我國IBD發病率和患病率呈整體上升趨勢。

目前，南方的廣東省報道UC和CD的發病率分別為2. 05/10萬、1.09/10萬;而北方黑龍江省大慶市的資料則顯示，UC和CD發病率低於南方，分別為1. 64/10萬和0.13/10萬;中部地區武漢市報道UC和CD的發病率分別為1.45/10萬和0.51/10萬。

2.指南共識、專家意見陸續發布：

過去幾年中，我國在IBD領域相繼製訂了多項指南，並發布了相關的專家共識和意見，如《對我國炎症性腸病診斷治療規範的共識意見，2007年》、《兒童炎症性腸病診斷規範共識意見，2010年》、《英夫利西治療克羅恩病的推薦方案(2011年)》、《中國炎症性腸病診斷與治療的共識意見(2012年，廣州)》、《炎症性腸病營養支持治療專家共識，2013年》、《中國炎症性腸病組織病理診斷共識意見，2014年》。

這些指南的發布和推廣，對規範和提高我國IBD的臨床診治水平起積極作用。

3.診治理念緊跟國際步伐：

2007年，IFX正式獲得我國批準並用於CD治療。目前國內不少單位已就應用IFX治療IBD積累了豐富的經驗。此外，其他生物試劑如ADA的療效也正在國內開展的臨床試驗中接受評估。而在免疫抑製劑的應用方麵，我國學者在國外研究的基礎上，逐漸摸索出了適合中國人的硫唑嘌呤劑量範圍和不良反應監測流程。

在難治性CD的治療如沙利度胺的應用、重症UC的轉換治療與手術時機選擇、IBD的機會性感染方麵，國內學者也緊隨國際最新理念;除此之外，IBD治療新方法，如糞菌移植等也在國內有些醫療機構得到了嚐試。

多學科團隊協作(multi-disciplinary team，MDT)模式是IBD診治的核心模式，曆經數年發展，MDT的理念已在國內生根並逐漸得到推崇。目前，國內不少醫療機構已針對IBD組建了包括消化內科、胃腸外科、病理科、影像科、兒科、營養科、護理及隨訪中心在內的多學科診療團隊。

除此之外，國內學者還結合國情開展了一係列具有中國特色的前瞻性多中心臨床研究，如CD與腸結核的鑒別診斷、我國IBD患者硫唑嘌呤合適使用劑量、我國IBD患者遺傳易感性等。學者們所作的努力必將保證IBD患者接受到更加優質的個體化治療，這不但是患者的福祉，也體現了當代醫學的價值。

四、我國IBD領域的機遇與挑戰

在過去100多年中，IBD的研究和診療獲得了巨大進步。近年來，我國IBD相關領域的研究發展迅速，對本病感興趣的醫生越來越多。IBD患者數量不斷增加且嚴重影響患者生活質量的現實仍是需要麵對的挑戰，任何困難都會給予施展才華的機遇，通過以下方法，消化科醫師們定能迎難而上：

1.加強協作、發揮優勢：

我國人口基數大，IBD患者的絕對數量不少。盡管國內很多單位圍繞IBD的診治開展了不少工作，但IBD中心的質量控製和各中心之間的協作仍有待進一步加強。可以在建立多中心協作組的基礎上，發揮患者樣本量巨大的優勢，進一步開展大型前瞻性臨床研究，並努力與國際水平接軌。

2.立足國情、指導實踐：

我國IBD患者在遺傳易感性、疾病行為和預後方麵均與國外患者存在顯著差別，而醫療資源配置和社會文化的差異也是中西方IBD診療中無法回避的現實。近年來，國內學術機構針對IBD製訂並頒布了多項指南共識或意見，但製訂這些指南的證據幾乎全來自國外研究，反映中國患者特點的臨床證據少之又少。

因此，有必要也必須在建立多中心協作組的基礎上，大力開展針對中國IBD患者的臨床研究，並依此證據製訂指南，最終指導國內IBD的臨床實踐。“依據中國證據、製訂中國指南、調控中國實踐”是消化科醫師應該追求的目標。

本文摘自《中華消化雜誌》2015年1月第35卷第1期