由食用野生蘑菇引起，臨床表現為急性肝衰竭的Ⅰ型自身免疫性肝炎致死一例， 這個病例由美國耶魯大學醫學院消化疾病係及其幾所附屬醫院的學者們進行討論，參加討論的幾位學者將其整理成文，發表在《臨床胃腸病學雜誌》[J Clin Gastroenterol 2008，42(6):662]上。上海仁濟醫院消化科的周琨、陸倫根摘譯其中精彩內容，與讀者分享。
病曆簡介
患者，女性，白種人，63歲，因進行性黃疸、嗜睡和意識混亂收入急診。
病史:患者2個月前外出郊遊2周，期間曾采摘野生蘑菇並食用，後開始出現輕度疲勞。1個月前因出現黃疸在外院診治，出院診斷為病因未明的肝炎。患者無腹痛、瘙癢、發熱及惡心症狀。近期無疾病接觸史及用藥史。
患者既往曾患哮喘和非特異性關節炎。6個月前，患者的肝功能及白蛋白等常規實驗室檢查記錄正常。患者無吸煙飲酒史及長期用藥史，無家族肝髒疾病史。
體格檢查:生命體征平穩，體質指數(BMI)為28，深度黃疸，無皮膚紅斑，輕微外周性水腫，輕度撲翼樣震顫。腹部輕微隆起，右上腹輕觸痛。無肝脾腫大。
實驗室檢查:輕度腎功能不全，丙氨酸氨基轉移酶(ALT) 680 IU/L，天冬氨酸氨基轉移酶(AST) 1090 IU/L，總膽紅素(TB) 34.7 mg/dl，白蛋白(ALB) 24 g/L，凝血酶原時間國際標準化比值(INR)顯著延長(INR為4.0)。對比患者前次住院時的檢查結果，可見膽酶分離現象。各項肝炎病毒學檢查均為陰性。抗核抗體(ANA，1∶80)和抗平滑肌抗體(SMA，1∶40)為陽性。
影像學檢查:腹部超聲示少量腹水，肝內可疑多發占位，未見膽管擴張。腹部磁共振成像(MRI)檢查未見強化的肝內占位，但網膜異常增厚提示有惡性腫瘤腹膜種植的可能。
病理學檢查:入院前11天的肝活檢結果符合自身免疫性肝炎(AIH)的慢性肝炎表現(圖1)，即門管區呈顯著的炎症細胞浸潤，並有小膽管增生和重度界麵肝炎，明顯門脈-門脈(P-P)橋接性纖維化和竇狀隙纖維化，肝髒正常結構被破壞。肝細胞中有散在嗜酸小體和巨細胞，這表明有中重度的小葉性肝炎。但未見小葉中心出血性壞死和脂肪變性等急性毒傘菇中毒的特征性表現。
診治經過:患者接受乳果糖、維生素K及靜脈輸注白蛋白治療。入院第3天時，病情急劇惡化，腹痛加劇並有嗜睡和低氧血症，還出現發熱、低血壓、腎功能不全加重、低血糖及重度代謝性酸中毒。醫生考慮診為膿毒血症，給予廣譜抗生素、升壓藥物及氣管插管等治療。
醫生根據病理學表現，擬診為Ⅰ型AIH，開始予患者靜脈應用皮質激素治療。但患者病情繼續惡化，發生難治性休克、乳酸性酸中毒、低血糖、凝血障礙和腎衰竭。最終家屬放棄治療，患者於入院後72小時死亡。
屍檢結果:屍檢發現腹水(1600 ml)和脾腫大(約310 g)，各器官均可見凝血障礙造成的瘀點狀出血，未見肝內占位及腹膜種植表現。肝包膜皺縮，肝表麵散在斑狀花紋(圖2)。
肝組織鏡檢可見大片肝細胞壞死，殘存肝門區炎症細胞浸潤及小膽管增生。橋接纖維化表現同前次肝活檢，還可見亞暴發性壞死典型的肝細胞塌陷伴早期纖維化形成(圖3)。
病例討論
AIH是一種慢性肝病，依自身抗體表現不同主要分成兩種類型。其中，Ⅰ型AIH以ANA和SMA抗體陽性為特征，也可見其他抗體陽性，如抗雙鏈DNA抗體(抗dsDNA)或抗可溶性肝抗原抗體(抗SLA)陽性。Ⅰ型AIH通常起病和病程較隱蔽，但有9%~25%的患者表現有急性病程。在一項回顧性研究中，急性起病的AIH患者中，80%滿足暴發性肝功能衰竭的診斷，在黃疸出現後平均2.7周內發生肝性腦病。
本例患者雖表現為急性病程，但也許既往已存在慢性病變，因而活檢病理表現有慢性炎症及纖維化病變。盡管如此，從臨床的角度仍可將之歸為急性肝衰竭。但是，對於表現為急性病程的慢性AIH，是否應視其為獨立的一種臨床病變，仍存在爭議。
高齡:是造成疾病急性表現的重要因素嗎
這位63歲的AIH患者有此急性病程的原因尚未明確，年齡與暴發性表現的相關性研究結論並不一致，也許是因為病例數量有限。
我們通過最近的回顧性研究，認為急性或慢性患者的平均年齡並無差別(40歲)，但另一研究卻得出有急性表現的患者年齡偏大(P<0.05)的結論。無論如何，在我們回顧性研究中，可以明確的是高齡患者的組織病變程度更嚴重，也較快發展至肝硬化，且70%的患者存在黃疸。
查婭(Czaja)等在一項包含205例Ⅰ型AIH患者的回顧性研究中提出，在60歲以後才獲得診斷的患者除了前述臨床表現外，還可並發自身免疫性甲狀腺疾病和風濕性疾病，其皮質激素應答率和人類白細胞抗原(HLA) DR4陽性率較高，而小於30歲患者更常見HLA DR3陽性。
食用野生蘑菇:與該患者發病相關嗎
HLA DR4相關的等位基因約是HLA DR3的兩倍，其能提呈更多不同的抗原。這也許可解釋老年患者對一些AIH致病因素的遺傳易感性，如原發性膽汁型肝硬化等一些自身免疫性疾病。
該患者急劇加重的臨床表現可能是由某種環境因素通過分子擬態機製激發的。對這方麵的關注雖然主要集中於嗜肝病毒上，但由某些西藥或草藥導致或加劇的AIH也有報告。
有趣的是，該患者有常年進食自己采摘並存放於冰箱中野生蘑菇的經曆。回顧此次發病2周前，患者也進行過一次采摘。那麼，蘑菇內的抗原與肝抗原間是否有可能存在交叉激活，導致患者AIH的發生或激化呢
查閱既往文獻，僅找到1份報告毒蘑菇中毒引起慢性AIH的病例。雖然如此，還有學者報告了在輕度毒傘菇中毒患者中，20%發展為慢性肝病，重度毒傘菇中毒發展為慢性肝病的比例則為75%。在重度中毒的生還者中，發現80%有SMA抗體陽性，提示他們也許發生了自身免疫性肝病。
有學者推測認為，毒物最終能改變一些肝細胞蛋白的結構，通過分子擬態機製觸發自身抗體的產生，引起慢性AIH的發展和持續。我們推測，該患者即屬於這種情況，但遺憾的是，沒有剩餘未食用的蘑菇供物種方麵分析。
總結
該病例告訴我們，當1例急性肝功能衰竭患者病因不明確時，應考慮到AIH的可能性，因為及時的激素治療或肝移植也許可以挽救生命。並且，這篇病例報告也再次提出了環境抗原在AIH發病機製中起到一定作用的問題，值得更進一步關注。
圖1 本次入院前肝活檢的病理表現
A. 肝門區和肝竇區呈橋接性肝纖維化病變(Trichome染色，200×);
B. 血管周圍及肝小葉中度炎症活動，伴大量單核細胞浸潤(箭頭所指，HE染色，200×);
C. 高倍鏡顯示門管區可見漿細胞浸潤(箭頭所指)，膽管增生(HE染色，600×);
D. 肝細胞變形為巨細胞(箭頭所指，HE染色，600×)。
圖2 屍檢肝髒大體標本
圖3 屍檢肝髒標本的病理表現
A 肝門區殘存炎症細胞浸潤及小膽管增生(箭頭所指，HE染色，600×);B 典型的亞暴發性壞死所致肝細胞塌陷伴早期纖維化形成(Klatskin染色，100×)。
