患者男性，26歲，主因“發現血小板減少、乙肝病毒表麵抗原(HBsAg)陽性6年，轉氨酶升高2周”於2005年6月2日入院。
患者於6年前無明顯誘因反複發生鼻腔、牙齦出血，每次量少，可自行止住，就診於當地醫院，查血常規示血小板(PLT)減少(具體不詳)，血HBsAg陽性，丙氨酸氨基轉移酶(ALT)正常，給予口服利可君等治療。此後，數次複查均示PLT減少，HBsAg、乙肝病毒e抗體(HBeAb)、乙肝病毒核心抗體(HBcAb)陽性，ALT正常。
8周前，查血常規示白細胞(WBC)2.12×109/L、血紅蛋白(Hb)155 g/L、PLT 54×109/L，PLT抗體陽性，當地醫院診斷為“特發性血小板減少性紫癜”，先後予口服潑尼鬆(30 mg/d×7 d，60 mg/d×7 d)、靜脈應用地塞米鬆(9 mg/d×14 d)、甲潑尼龍(24 mg/d×10 d)等藥物治療，用藥1周時查血ALT為 31 U/L。
用藥6周時複查血常規示WBC 5.42×109/L、Hb 169 g/L、PLT 28×109/L、ALT 103 U/L(表)，血HBsAg、乙肝病毒e抗原(HBeAg)、HBeAb、HBcAb陽性，腹部B超示彌漫性肝病，脾大。
遂停用糖皮質激素，並給予口服複方甘草酸苷片等治療。於1周前(即停激素後1周)複查血ALT 為118 U/L，膽紅素升高(表)。患者感覺乏力、腹脹、食欲減退、尿量減少、尿色深，來我院查血常規示WBC 2.67×109/L、Hb為 134 g/L、PLT 38×109/L，腹部B超示可疑肝硬化，門靜脈寬度為14 mm，脾大，腹水，為進一步診治收入院。
既往無結核病、高血壓、糖尿病等病史，無輸血、手術史，無飲酒史，無藥物過敏史，未婚，個人史無特殊，家族中無乙肝或類似患者。
患者查體:一般狀況尚可，神誌清，精神稍差，庫興綜合征麵容，麵部及背部皮膚可見大量突出皮麵的皮疹(痤瘡)，鞏膜黃染，肝掌可疑陽性，未觸及淺表淋巴結腫大，心肺聽診無異常，腹部膨隆，無壓痛，肝肋下未觸及，脾肋下2 cm，質地中等，腹部移動性濁音陽性，腸鳴音正常，雙下肢無水腫。
入院診斷:乙肝肝硬化(失代償期)，門脈高壓症，脾機能亢進，腹水。
表 患者肝功能等檢查結果
| 時間 | HBV DNA | ALT | AST | 白蛋白 | 球蛋白 | 總膽紅素 | 直接膽紅素 | PTA |
| (copies/ml) | (U/L) | (U/L) | (g/L) | (g/L) | (μmol/L) | (μmol/L) | (%) | |
| 激素應用1周 | 31 | 41.7 | 32.2 | 9.3 | 5.2 | |||
| 激素應用6周 | 103 | 55 | 29 | 27.2 | 32.5 | 15.4 | ||
| 停激素1周 | 118 | 81 | 32.1 | 28 | 70.6 | 34.5 | 62.3 | |
| 停激素2周（入院時） | >5×107 | 112 | 92 | 27.6 | 25 | 51.1 | 28.0 | 53.3 |
| 入院2周 | 6.19×105 | 129 | 285 | 34.7 | 22 | 164.2 | 109.1 | 33.8 |
| 入院3周 | 7.59×102 | 95 | 186 | 29.6 | 24 | 588.4 | 306.4 | 11.7 |
診治經過
入院後查HBsAg、HBeAg、HBcAb陽性，乙肝病毒(HBV)DNA>5×107 copies/ml。血ALT和膽紅素水平明顯升高，丙肝病毒抗體及RNA陰性，甲肝、戊肝、巨細胞病毒、EB病毒等IgM抗體陰性，血清自身抗體陰性，血清鐵及銅藍蛋白、肌酐、血脂等水平正常，血糖正常，甲胎蛋白陰性。查腹水WBC 0.05×109/L，單個核細胞為主，腹水細菌培養陰性。胃鏡示食管靜脈中度曲張。
患者乙肝肝硬化診斷明確，病毒複製活躍，血清轉氨酶和膽紅素明顯升高。征得患者及家屬同意後，給予口服拉米夫定(LAM，100 mg/d)抗病毒治療，同時給予護肝、利尿及微生態製劑等對症支持治療。
3周後，患者發生HBeAg血清轉換(HBeAg轉陰，HBeAb出現)，HBV DNA降至7.59×102 copies/ml，但乏力、腹脹明顯，黃疸進行性加重，凝血酶原活動度(PTA)進行性降低(表)，血清甘油三酯及總膽固醇水平降低，患者及家屬拒絕接受肝移植或人工肝輔助治療。
患者隨後出現腹痛，查腹水WBC 0.41×109/L，多形核中性粒細胞(PMN)70%。血及腹水培養有大腸杆菌生長，診斷為自發性細菌性腹膜炎及膿毒症。遂給予頭孢噻肟(藥敏試驗證實為敏感)治療，患者腹痛症狀緩解，複查腹水WBC及PMN減少，但漸出現嗜睡，血氨升高(231 μmol/L)，加量鳥氨酸-門冬氨酸、乳果糖等治療，患者病情無好轉，尿量進一步減少，血肌酐升高至150.3 μmol/L，於2005年6月26日搶救無效死亡。
討論
1. 免疫抑製治療致HBV再活動原因及預後分析
本例青年男性患者既往多次查血為“小三陽”，ALT正常，雖未行血清HBV DNA及肝髒組織學檢查，但至少無明顯的臨床肝炎活動。患者接受大劑量激素6周後發生乙肝再活動，表現為HBeAg血清逆轉(HBeAb消失，HBeAg重新陽性)及高水平的HBV DNA(>5×107 copies/ml)，轉氨酶和膽紅素水平明顯升高，凝血酶原時間延長。在患者停用激素前，予以查血HBsAg、HBeAg、HBeAb、HBcAb示陽性，可能正處於HBeAg血清逆轉中。
HBsAg陽性者接受免疫抑製劑或細胞毒性藥物治療期間或之後，有20%~50%可發生不同程度的HBV再活動，絕大多數為無症狀肝炎，但也可發生黃疸型肝炎，病死率為5%~40%。
這種HBV再活動一般分為兩個階段，首先是免疫抑製劑或細胞毒性藥物治療期間，病毒複製顯著增加，HBV DNA水平較基線值升高>10倍或絕對值>1 × 109copies/ml，導致大量肝細胞感染;第二階段是停用免疫抑製劑或細胞毒性藥物後，患者免疫功能恢複，免疫介導使被HBV感染的肝細胞受到破壞，臨床上表現為肝炎、肝衰竭甚至死亡。
體外研究表明，皮質激素可通過刺激HBV轉錄以及可結合至HBV基因中的腎上腺皮質激素應答元件而增進HBV增強子Ⅰ的表達，從而促進病毒DNA及RNA複製及轉錄。
2. 如何應對免疫抑製治療所致的HBV再活動
本例患者發生乙肝再活動後，給予LAM抗病毒以及對症、支持等治療，未能阻止肝功能衰竭及多種嚴重並發症的發生。
研究顯示，乙肝再活動後的患者接受LAM治療後病死率仍高達20%，推測是由於未能在大量肝細胞壞死及嚴重肝損傷前及時給予抗病毒治療，最好是在監測發現HBV DNA水平開始升高、而ALT水平尚未升高之前即給予LAM治療。
在對本例患者用激素之前及期間，未監測其血清HBV DNA及ALT水平。在停用激素時ALT及膽紅素水平升高、白蛋白水平降低，表明患者已發生明顯的乙肝再活動且有肝功能失代償跡象，來我院就診時，已錯過LAM最佳治療時機。
許多研究表明，對於HBsAg陽性者，在應用免疫抑製劑或細胞毒性藥物之前給予LAM預防性治療的療效優於HBV DNA水平升高後才進行LAM治療，因為已發生HBV DNA水平升高再給予LAM，不能阻止大多數患者肝炎活動的發生。因此，美國、歐洲、亞太地區及我國的現行臨床指南或共識都推薦:對於HBsAg陽性者，不論其HBV DNA水平高低、ALT是否升高，均應在用免疫抑製劑或細胞毒性藥物前1周即開始預防性抗病毒治療。
對於所有接受免疫抑製劑或細胞毒性藥物治療者，均應行血HBsAg的檢測;如HBsAg陽性，還應進一步檢測HBV DNA和ALT水平;隻要HBsAg陽性，就應在免疫抑製劑或細胞毒性藥物治療開始前1周給予LAM預防性治療。
對於HBsAg陰性、但HBcAb陽性或伴隨HBsAb陽性的患者，如果應用一般的免疫抑製劑或細胞毒性藥物治療，僅須密切監測。如果應用利妥昔單抗，則須行預防性抗病毒治療。
點評 北京友誼醫院 賈繼東
由於目前臨床專業劃分很細，這類患者可因不同的原發疾病而就診於血液、風濕、腎髒、腫瘤、移植等專業或學科。因此，我們希望相關專業的同道對此類患者有足夠的認識，必要時請肝病或傳染科專科醫生會診，對患者進行協同診斷和治療。
