食管腺癌發生機製的傳統觀點

　　傳統觀念認為，巴雷特食管（BE）的發生機製為酸和消化酶導致食管腔表麵的化學損傷，破壞細胞間緊密連接，引發反流性食管炎。當反流持續時，食管腔表皮細胞死亡導致基底層細胞乳頭狀增生，以修複受損上皮。受損食管鱗狀上皮通過BE化生來修複，後者則更容易發展為腫瘤。

　　食管鱗狀上皮如何轉化成化生的BE柱狀上皮？良性的BE柱狀化生上皮又是如何轉化成腺癌的？其分子生物學機製仍不明確，這也是BE診療策略有較大爭議原因所在。

與傳統觀點相反的DDW新觀念

　　抑酸治療一直被認為是去除BE病因的不二選擇，但質子泵抑製劑的廣泛應用卻並未降低食管腺癌發病率。美國西南醫學中心的係列報告就此提出新觀點，與化學損傷可迅速破壞黏膜的傳統觀念相反。

　　大鼠反流模型顯示，在手術造成反流後幾周才會出現糜爛性食管炎：首先為從黏膜下層至黏膜層的淋巴細胞浸潤，然後是中性粒細胞的浸潤。基底層細胞的乳頭狀增生也明顯出現在黏膜糜爛之前。據此推測，反流或首先引起食管鱗狀上皮釋放細胞因子，後者可導致黏膜下層炎性細胞浸潤並向表層浸潤，繼之基底層細胞乳頭狀增生，最後發生黏膜糜爛。

炎症級聯反應導致食管黏膜損傷

　　基於大鼠反流模型，美國西南醫學中心研究組認為是炎症級聯反應，而不是酸直接化學腐蝕導致GERD患者發生食管黏膜損傷。

　　缺氧誘導因子 （HIF）是細胞在缺氧環境下表達的轉錄因子。動物試驗證實，HIF-2可調節促炎因子的產生並加重黏膜炎症。

　　研究進一步證實，在GERD患者的食管鱗狀上皮中，酸和膽汁可促進活性氧分子（ROS）產生，顯著持續上調轉錄因子HIF-2表達和活性，進而上調HIF調控的下遊促炎因子RNA水平。可能的機製為反流上調HIF-2水平，促進食管黏膜分泌促炎因子，導致黏膜損傷並形成糜爛性食管炎。

　　慢性炎症可使細胞長期暴露於ROS，對DNA造成氧化破壞。此外，致癌基因活化及抑癌基因受抑製，可導致細胞活性改變甚至惡變。若能有效抑製炎症和氧化應激反應，則可防止BE及BE相關腺癌的發生。

UDCA對BE患者的保護性作用

　　反流性膽酸中的脫氧膽酸（DCA）通過激活氧化應激反應、增加ROS的生成，從而損傷BE上皮細胞DNA並抑製細胞凋亡。因此，DCA是BE柱狀化生轉化為腺癌的重要因素。

　　已有研究證實，熊去氧膽酸（UDCA）可降低潰瘍性結腸炎患者的結腸癌發病率。

　　美國西南醫學中心對BE患者在其口服UDCA 8周前後，給予胃鏡下食管遠端滴注DCA 5分鍾，並在滴注前後行活檢，評估組織標本中p-H2AX（雙鏈DNA損傷的重要標誌性蛋白）的變化。結果發現，在UDCA治療前的DCA滴注可顯著增加BE上皮中p-H2AX的表達；但在口服UDCA 8周後，DCA滴注卻不再引起上述變化，提示UDCA對BE患者具有化學保護作用。上述結果有望促進研究者發現BE形成和轉化過程中的基因事件，並為BE治療新靶點的選擇提供科學依據。

閱讀更多消化肝病內容請點擊：http://gi.cmt.com.cn/