IBD是一種常見的慢性腸道疾病，包括潰瘍性結腸炎（UC）和克羅恩病（CD）。
糖皮質激素（GC）是治療炎症性腸病（IBD）的有效抗炎藥物之一，但是，有研究顯示，即使使用大劑量的糖皮質激素，仍有20%～30%的IBD患者存在激素治療失敗現象，即“激素耐藥”，這往往給患者帶來嚴重的經濟負擔和不必要的激素相關不良反應損害。因此，探索IBD“激素耐藥”機製，及早識別“激素耐藥患者”具有重要意義。
糖皮質激素的抗炎作用機製
糖皮質激素（GC）具有抗炎作用，該作用主要是通過與糖皮質激素受體（GR）結合，經不同途徑而產生的。GC抗炎作用的經典機製包括直接和間接基因調控作用，前者是GC-GR複合物轉移到細胞核內，以同型二聚體形式與GC應答元件（GRE）結合，上調或抑製基因表達；後者是GC-GR複合物不直接與GRE結合，而是通過作用於轉錄因子來抑製炎症基因的表達及轉錄後調控。
激素耐藥的作用機製
P-糖蛋白170水平上調
多藥耐藥基因（MDR）1表達廣泛，其編碼產物P-糖蛋白170是一種細胞膜ATP依賴泵，有藥物流出泵活性，可阻止藥物進入細胞內，並將進入到細胞內尚未發揮作用的疏水性藥物泵出細胞外。
研究顯示，藥物治療失敗的UC患者外周血淋巴細胞MDR表達顯著高於對照組和非活動期UC患者。藥物治療失敗的CD患者外周血淋巴細胞MDR的表達明顯高於對照組和非活動期CD患者。
GR表達上調
糖皮質激素受體（GR）屬於核受體超家族，主要有GRα和GRβ兩種異構體。GRα可與GC結合，形成GC-GR複合物，通過與DNA、轉錄因子等結合來修飾目標基因的轉錄活性。GRβ不與任何配體結合，不能激活轉錄。GRβ可形成同源二聚體與DNA結合，也可與GRα形成異源二聚體，幹擾GRα的功能，是一個負性調節因子。
有研究顯示，活動期激素耐藥型CD患者，外周血單個核細胞的GRβ mRNA表達顯著高於GC有效型CD患者及非活動期CD患者。
還有研究顯示，UC患者結腸黏膜GR表達與激素治療反應相關，激素耐藥組患者腸黏膜GRβ＋細胞明顯多於激素有效組。
轉錄因子異常活化
核因子（NF）-κB是受GC-GR複合物影響最常見的轉錄因子，可激活多種炎症基因的轉錄，調節細胞因子生成。
研究顯示，激素耐藥UC和CD患者與激素敏感患者相比，結腸中NF-κB表達細胞存在明顯差異，激素耐藥者活化的NF-κB主要由上皮細胞表達，激素敏感者主要由固有層巨噬細胞表達。
巨噬細胞移動抑製因子
巨噬細胞移動抑製因子（MIF）是一種具有抗激素活性的促炎因子，可由GC誘導生成。
有研究顯示，激素耐藥型UC患者結腸單核細胞MIF的表達升高，給予MIF抗體後，可恢複激素對該細胞的抗炎活性。
在類風濕關節炎和係統性紅斑狼瘡的研究中也可見類似結果。提示在激素耐藥相關的疾病中，抗MIF治療可能有效。
人MIF是位於22號染色體q11.23區的單拷貝基因，包含3個外顯子。目前已知的MIF基因在-173G/C、
+254T/C和+656C/G處存在多態性位點。此外，在-794處存在CATT（5－8）串聯重複序列。在這些多態性位點中，以MIF-173G/C位點單核苷酸多態性與疾病的關係最為密切。
我們對UC患者（n=53）與對照者（n=80)進行了MIF-173G/C基因多態性檢測，記錄研究對象的臨床資料，並對不同基因型與疾病表現和治療效果的相關性進行評價。
結果顯示，UC患者腸外表現的出現存在基因易感性，UC患者MIF-173位點C等位基因出現者有腸外表現的風險高。UC患者的腸外表現可能與5-氨基水楊酸類藥物治療效果有關，不伴腸外表現的UC患者5-氨基水楊酸類藥物治療有效的可能性大。UC患者腸外表現可能與激素療效有關，伴腸外表現者激素耐藥發生風險高。
Th17/Th2細胞 對激素處理的反應
有研究顯示，嗜酸細胞性哮喘約占所有哮喘發病的50%，T輔助細胞（Th）17細胞亞群及其釋放的白介素（IL）17等細胞因子在該病的發病中起重要作用，並且有大量研究顯示，非嗜酸細胞性哮喘患者對激素治療反應差。在UC的發病中，Th2和Th17通路同樣起重要作用。
Th17是否與IBD激素耐藥發生有關？我們設計了以下研究。在體外環境下，將DO11.10 卵白蛋白（OVA）特異性T細胞受體轉基因小鼠的初始CD4＋T淋巴細胞極化誘導為Th17和Th2細胞，同時給予不同濃度的地塞米鬆處理，檢測在給予地塞米鬆處理後兩種細胞分泌細胞因子的變化，探討Th17/Th2細胞對激素處理的敏感性是否存在差異。
結果顯示，體外誘導的抗原特異性Th2細胞高表達IL-4、IL-5和IL-13，而Th17細胞則高表達IL-17和IL-22。Th2與Th17細胞對激素的反應存在差異，Th2細胞對激素更加敏感。
該研究證實，在UC等以Th2/Th17為共同發病機製的疾病中，Th17介導了激素耐藥的發生。
激素耐藥預測
在激素應用前預測激素耐藥發生風險有助於製訂合理的臨床治療方案。
一項回顧性研究顯示，通過風險指數可確定患者發生激素耐藥的低、中、高風險，有助於臨床醫師確定患者是否需要早期選擇二線藥物治療或者結腸切除。
有研究顯示，IBD患者入院治療當天的大便次數（0～4分）及結腸擴張程度（4分）和治療第1天的低白蛋白血症（1分）是結腸切除的主要預測因素。根據風險指數可以將患者分為低風險組（11％，0～1分）、中度風險組（45％，2～3分）和高風險組（85％，≥4分）。評分≥4分預測藥物治療失敗的敏感性和特異性可達85%和75%。
一項關於重度UC患者對激素治療反應的薈萃分析（1974-2006年間的19項研究）顯示，至少有20個變量可預測激素治療失敗，但僅病變範圍、大便次數、體溫、心率、C反應蛋白、白蛋白及放射學評估等少數幾個變量可重複性好。
我們對我院在1995年1月至2009年12月間收治的210例活動期UC患者的臨床資料進行分析，將其中接受激素治療的患者分為激素有效組、激素耐藥組和激素依賴組。
結果顯示，活動期UC患者占接受激素治療者的42.4%，激素耐藥型UC患者占接受激素治療患者總數的24.7%，與國外研究結果相近。校正混雜因素後的分析顯示，男性患者[比值比（OR)為4.07]和低血清白蛋白（<35 g/L，OR為1.18）患者更容易發生激素耐藥。
在IBD激素耐藥的臨床研究方麵，目前存在著預測耐藥發生的因素較多且重複性較差的問題，而且上述研究均為回顧性研究，尚需要進行大規模前瞻性研究來進一步證實。我們在IBD激素耐藥方麵的研究任重而道遠。
