本屆美國肝病研究學會（AASLD）年會繼續討論了肝纖維化領域的熱點問題並報道了諸多令人鼓舞的研究進展。

　　肝纖維化的發生機製

　　肝髒內不同細胞群來源的肌成纖維細胞（MFB）的積聚和增生導致了肝纖維化的發生。MFB可以合成各種細胞外基質（ECM）成分、基質金屬蛋白酶（MMP）及其抑製因子（TIMP），並釋放一係列細胞因子和趨化因子。肝星狀細胞（HSC）是MFB的主要來源。近來研究顯示，除了來源於局部的HSC和門脈間充質細胞，MFB還可能來自肝外的骨髓和循環係統的成纖維細胞。然而，各種來源的MFB在不同種類肝損傷中的相對作用和所占比例目前尚不清楚。

　　上皮-間充質細胞轉化（EMT）作為組織MFB的來源方式之一，越來越受到重視。既往研究提示，膽管上皮細胞的EMT在膽源性肝硬化中起作用，但肝細胞是否發生EMT尚缺少證據。

　　在本屆年會上，有學者報告了有關四氯化碳（CCl4）誘導三重轉基因小鼠發生肝損傷模型的研究，結果顯示，體內情況下肝細胞不會發生明顯的形態學改變和表達間充質細胞標誌物，提示在CCl4誘導的肝纖維化模型中肝細胞不發生EMT。

　　肝纖維化的無創診斷

　　理想的肝纖維化診斷標誌物應該具有以下特點：肝髒特異性；可用於所有類型的肝病；不受代謝改變的影響（如膽道損傷、腎髒排泄和網狀內皮係統的功能）；能有效監測肝纖維化分級、基質沉積和（或）基質清除的程度；能敏感區分各個級別肝纖維化；容易進行和被患者及醫生接受、不昂貴、可重複，可反映經治療或疾病自然發展所致纖維化改變；與臨床預後（肝髒有關的致殘率和死亡率）相關。

　　血清學標誌物

　　肝纖維化的血清學標誌物對區分輕度和晚期肝纖維化具有較好的準確性，並已成為臨床實踐的“主流”。這些血清學指標可以分為反映ECM動態轉化的直接肝纖維化標誌物和反映肝髒功能改變的間接肝纖維化標誌物。

　　評估肝纖維化的血清學標誌物組合有：APRI[門冬氨酸氨基轉移酶(AST)和血小板計數]、ELF[Ⅲ型膠原前肽、TIMP-1、透明質酸(HA)]、Fibrotest[α2-巨球蛋白、α2球蛋白、γ-球蛋白、阿樸脂蛋白 A1、γ-穀氨酸轉肽酶（γ-GT）、總膽紅素]、Fibrospect（HA、TIMP-1、α2-巨球蛋白）、Hepascore（年齡、性別、膽紅素、γ-GT、HA、α2-巨球蛋白）、FibroMeter（α2-巨球蛋白、HA、AST、血小板計數、凝血酶原時間、尿素）、FibroIndex（AST、血小板計數、γ-球蛋白）等。

　　這些組合中沒有哪一個是肯定優於其他的組合，也不能對相近級別的肝纖維化進行分級，約50％的評估可能仍須通過肝活檢對肝纖維化進行準確分級。

　　圖像技術

　　彈性掃描是借助Fibroscan儀器測定肝組織彈性和平均肝髒僵硬度的新方法。它具有重複性好、容易接受、可以檢測較大範圍肝組織的優點。但其局限性在於：液體和脂肪可以減弱超聲信號，對肋間隙窄、嚴重肥胖、大量腹水患者檢測不準確，受肝髒炎症的幹擾。

　　使用彈性掃描可對90％的肝硬化患者進行診斷。聯合活檢、血清學檢查和彈性掃描可能是肝纖維化的理想檢測和分期方法。

　　傳統的圖像技術[如超聲、計算機體層攝影(CT)或磁共振成像（MRI）]可檢測到明顯的肝硬化改變（如肝髒收縮、硬化結節或門脈高壓），但不能區分較輕的肝纖維化。在MRI基礎上的磁共振波譜、MRI彈性掃描在肝纖維化的無創診斷中具有更高的敏感性，但在獲得廣泛臨床運用前還有待進一步臨床評價和效益－經濟學分析。

　　分子圖像技術是肝纖維化無創診斷的研究方向之一。對锝（99mTc）標記的αVβ6整合素配體進行研究發現，纖維化肝髒所攝取的99mTc比無纖維化的對照高2倍~3倍，這種高攝取能力可能與αVβ6的表達升高相關，提示通過分子成像技術對肝纖維化進行定量分析具有可行性。

　　高通量技術

　　許多專家認為高通量技術如基因組學、轉錄組學、蛋白組學、糖組學和代謝組學代表未來肝纖維化無創診斷的方向。如有關代謝組學的研究發現，19種代謝物質譜與慢性丙肝引起的嚴重肝纖維化的組織學改變（F3/F4)相關，並有別於肝脂肪變性和壞死炎症時的代謝物改變。

　　肝纖維化的風險評估

　　慢性肝炎病毒感染後的自然發展史和轉歸存在顯著的個體差異。對決定肝纖維化發生風險的遺傳基因多態性的識別和機製研究，目前正成為肝纖維化研究的熱點。其目的在於可進一步揭示疾病的發生機製、識別新的治療靶點、使患者接受特殊的治療策略（如有選擇地對疾病進展危險性高的患者進行治療）和提供機會進行成功的幹預以阻斷並逆轉疾病進展。

　　單核苷酸多態性（SNP）是人類最常見的遺傳變異，它可能通過改變編碼蛋白的結構和功能（位於編碼區）、改變基因的轉錄和剪接（位於非編碼區，如啟動子區域和3′－非翻譯區）等影響基因的功能和參與疾病的發生。疾病相關基因多態性的研究有兩種：在病例－對照人群基礎上的 “候選基因” 研究和在基因組範圍內的SNP分析。後者可以為疾病預後相關基因（多態性）的發現提供有力手段，並可以建立臨床危險預測（積分）模型。

　　一項多中心的全基因組掃描SNP分析研究顯示，DDX5 S480A基因與肝纖維化發生危險顯著增高相關，且發現DDX5對肝纖維化相關基因轉錄具有重要調節作用。

　　肝纖維化的治療

　　肝纖維化甚至肝硬化可以逆轉，肝纖維化的治療重點在於病因治療，如病毒性肝炎的抗病毒治療、移植後以及自身免疫性肝病的免疫抑製治療和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的抗糖尿病藥物治療。抗纖維化最有效的治療方法在於改善和去除潛在的致損傷因素，治療目的在於防止進一步的基質沉積和逆轉已發生的肝纖維化。

　　目前，已有幾類抗肝纖維化藥物正在進行臨床試驗或被賦予了新的適應證，如腎素－血管緊張素抑製劑（血管緊張素轉化酶抑製劑和血管緊張素受體阻斷劑）和冠脈擴張劑己酮可可堿（用於防止NASH引起的肝纖維化）。其他經基礎研究證實具有潛在抗纖維化作用的藥物有：選擇性內大麻素受體1（CB1)拮抗劑、轉化生長因子β（ＴＧＦ－β）抑製劑、腫瘤壞死因子β（TNF－β）抑製劑、內皮素受體抑製劑、酪氨酸激酶抑製劑等。

　　未來的抗纖維化藥物治療方向還包括：調節巨噬細胞和天然免疫係統功能、抑製上皮－基質轉化（ TGF-β抑製劑 、肝細胞生長因子、骨形態發生蛋白-7）、促進MMP活性和抑製TIMP的活性。