圖1為患者肝髒病理表現
圖2為患者肝髒病理表現（圖2中黃箭頭所指為嗜酸性粒細胞）
藥物性肝病是指由於藥物本身或其代謝產物引起的肝髒損害。近年來，隨著各種新藥的廣泛應用以及多種藥物聯合應用的增多，藥物性肝病的發病率在逐年增高。在本期病例報告中，複旦大學中山醫院消化科及病理科的醫生們與大家分享一例藥物性肝病的診治過程（該病例曾在2008年中山國際肝病藥物治療研討會上作為大會討論病例）。
病曆摘要
患者，女性，59歲，因“發熱伴皮疹1個月餘”於2007年9月17日收入院。
患者於 2007 年 8 月 20 日 開始出現咽痛、發熱，體溫波動於 37.7 ℃～38.2 ℃ ，自服複方磺胺甲 基異 唑（SMZco），未見好轉。
點評：在使用抗生素之前須就診，由醫生決定是否使用抗生素、使用何種抗生素。
8月22日至當地醫院就診，接受林可黴素治療後，當天晚上出現頸部、四肢及軀幹全身散在針尖樣皮疹，伴瘙癢感，於25日再次至當地醫院就診，接受喹諾酮類藥物（具體不詳）和對乙酰氨基酚治療後，患者即出現顏麵部浮腫，不伴腹脹、下肢浮腫等不適。
點評：藥物性肝病初發症狀可表現為發熱、皮疹、瘙癢等肝外表現，作為臨床醫師要給予足夠重視，此時用藥要更謹慎，並密切監測肝腎功能。
8月29日至當地中醫院就診，接受中藥治療後，患者皮疹以及顏麵水腫較前好轉，但仍發熱，最高達39℃。9月3日，患者入當地醫院，查血常規：白細胞（WBC）10.3×109/L，中性粒細胞比例（N）：80%。
點評：發病初期，藥物性肝病患者外周血嗜酸性粒細胞增多或白細胞增多。
肝功能：堿性磷酸酶（ALP）及γ-穀氨酰轉移酶（γ-GT） 輕度增高。接受磷黴素以及甲潑尼龍治療（具體用量不詳）後，皮疹基本消退，體溫仍波動在38℃～40℃，加用左氧氟沙星，並於9月14日改用琥珀氫化可的鬆150 mg，每日兩次治療。患者入本院前3天仍有反複發熱，體溫最高達40℃以上。
入院體格檢查 體溫40℃，皮膚、黏膜無明顯黃染，無肝掌、蜘蛛痣。背部可見散在粟粒樣皮疹，未高出皮麵。口咽部稍紅，扁桃體Ⅰ度腫大，無膿性分泌物。腹部移動性濁音陰性。雙下肢不腫。
實驗室檢查 血常規： WBC 10.8×109/L，N 46%，淋巴細胞比例（L） 43.7％。 血沉（ESR） 42 mm/h。肝功能結果見表１。膽堿酯酶（ChE） 4965 U/L。C反應蛋白（CRP） 68.6 mg/L。病毒性肝炎標誌物均陰性。抗核抗體（ANA）、抗線粒體抗體（AMA）及其他風濕指標均陰性。巨細胞病毒、風疹病毒和EB病毒的免疫球蛋白M（IgM）均為陰性。
B超檢查及腹部CT示膽囊炎。
診治經過
患者入院後，被予複方甘草甜素注射液、還原型穀胱甘肽（TAD）、多烯磷脂膽堿膠囊、腺苷蛋氨酸等保肝，補充白蛋白，予新癀片退熱，並予營養支持治療。
點評：治療藥物性肝病最關鍵的是，立即停用有關或可疑的藥物。同治療其他肝病類似，也可給予保肝藥物。此時支持治療也很重要，對無肝性腦病者可給予高熱量、高蛋白飲食，補充各種維生素及微量元素等，必要時可輸注白蛋白或新鮮血漿。
患者入院後體溫波動於36.8℃～40℃之間，肝功能檢查出現波動，10月3日肝功能結果見表１。凝血酶原時間正常。
點評：對於不明原因的肝功能受損，在沒有經皮肝穿刺活檢禁忌證如凝血機製障礙、大量腹水、膽管擴張等的情況下，可行肝穿刺肝組織活檢。在懷疑此患者藥物性肝病時，可結合肝組織學檢查明確診斷和判斷肝損害程度。
初步診治 10月5日，行B超引導下肝組織穿刺。病理結果顯示，送檢肝組織鏡下可見4個肝小葉範圍，其間3個彙管區均水腫，較多中性粒細胞及嗜酸性粒細胞浸潤，肝小葉內肝細胞較多點灶性壞死及膽汁淤積，肝竇內亦可見淋巴細胞及中性粒細胞浸潤，枯否細胞增生，未見腫瘤性病變及肝澱粉樣變（見圖1、圖2）。因此，考慮診斷藥物性肝炎。
點評：藥物性肝病病理改變具有以下幾方麵特征：微泡型脂肪變性，在肝細胞內可見小的脂肪滴，細胞核不移位；急性肝炎，肝小葉雜亂，肝細胞腫脹，炎性細胞浸潤；肝內膽汁淤積，膽色素沉著，細胞腫脹，炎症較輕；彙管區嗜酸性粒細胞浸潤。
進一步診治 10月6日開始予靜脈注射甲潑尼龍40 mg，每天兩次，10月16日改為早晨40 mg、 下午20 mg，靜脈注射。10月18日改為甲潑尼龍片和羥氯喹口服治療後，患者體溫正常，肝功能明顯好轉。11月1日肝功能結果見表，患者於11月4日出院。
點評：通過停用相關藥物及保肝治療，多數患者肝功能可恢複正常，而對有過敏性特征的藥物性肝病可試用皮質激素治療。
討論
文獻報道，藥物性肝病占所有因黃疸而住院患者的5%～10%，占重症肝炎住院患者的10%。中山醫院消化科李蕾等調查發現，近6年來7.1%～24.0%的急性肝損傷為藥物所致，其發病率有逐年上升趨勢。在歐美國家，藥物是引起暴發性肝衰竭的最常見原因，占10%～20%，其病死率可達50%以上。因此，臨床醫生對任何肝病患者都應該詳細詢問其最近3個月中服用的全部藥物，並能夠盡量尋找線索將肝髒損害與某種藥物聯係起來。
迄今為止，至少有800多種藥物可引起不同程度的肝損害，包括抗菌藥物、抗結核藥、抗腫瘤藥物、非類固醇類抗炎藥和中藥等。
致病機製藥物引起肝髒損害的機製尚不明確，總體來說包括藥物對肝髒的毒性損害及機體對藥物的特異質反應兩個方麵。
藥物的肝毒性包括藥物和（或）代謝物的直接或免疫毒性等。機體對藥物的特異質反應可與遺傳性因素，如細胞色素Ｐ４５０（CYP450）酶基因變異、2型N-乙酰基轉移酶（NAT2）失活、巰氧化缺陷等有關。非類固醇類抗炎藥、抗結核藥可能直接損害肝髒，而抗生素（如阿莫西林等）則與異質性反應有關。而諸如年齡、性別、營養狀況、妊娠、酗酒、藥物相互作用、原有肝病等因素，均可影響藥物性肝病的發生。
臨床表現藥物性肝病臨床表現差別很大，可表現為多種肝病的臨床特點和病理變化，從無症狀、非特異性的生化改變到急、慢性肝炎、肝衰竭、膽汁淤積。藥物性肝病甚至可發展至肝硬化、肝髒腫瘤，導致脂肪肝（類似酒精性肝病）和肉芽腫（類似於肉狀瘤病）、繼發的磷脂沉積症或布-加綜合征。
診斷標準 藥物性肝病的診斷標準大致可歸納為：① 用藥後1～4周（或更長時間）內出現肝內膽汁淤積或肝細胞損害的臨床表現；② 初發症狀主要為發熱、皮疹、瘙癢等肝外表現；③ 發病初期，外周血嗜酸性粒細胞比例增高（＞6%）或白細胞增多；④ 淋巴母細胞轉化試驗或巨噬細胞移動抑製試驗陽性；⑤ 各型病毒性肝炎的血清學標誌均呈陰性，並排除其他引起肝功能異常的因素；⑥ 偶然再次給藥又發生肝損害；⑦ 有肝內膽汁淤積或肝實質損害的實驗室和病理征象。
凡具備上述第1項，加上第2～7項中的任何兩項，即可診斷為藥物性肝病。早期進行肝穿刺活檢，有助於明確診斷和判斷肝損害的嚴重程度。
治療治療上應早期明確診斷，及時停用有關或可疑藥物，給予解毒、保肝治療，大部分患者的預後良好。
藥物性肝病重在預防，臨床工作中應嚴格掌握藥物治療的適應證和禁忌證，治療過程中應定期監測肝功能，並注意某些中草藥的肝髒毒性。
