病曆簡介
患者男性，33歲，主訴“確診急性髓性白血病M1型2年，異基因造血幹細胞移植術後16個月，皮疹、水腫10天”入院。
2年前確診為急性髓性白血病M1型，化療後完全緩解。16個月前行異基因造血幹細胞移植（父供子，HLA4/6合）。移植後6個月出現麵、胸、背部及雙前臂皮疹，考慮為移植物抗宿主病（GVHD）以激素和環孢素A（CsA）治療半年停藥。移植後1年出現雙眼角膜潰瘍（圖1）、穿孔，行左眼角膜移植聯合羊膜覆蓋，隨即出現排異，再次行角膜修補及移植。10天前無誘因出現前胸、後背紅色皮疹及口腔潰瘍；6天前自覺尿少，雙下肢水腫。尿檢示，尿比重（SG）≥1.030，尿蛋白3 g/L；紅細胞鏡檢32個/μl，24小時尿蛋白5.9 g。血尿素氮18.55 mmol/L，肌酐124 μmol/L，白蛋白29.7 g/L。診斷為“腎病綜合征”。
發病來無腹瀉、發熱、光過敏及關節痛等，10天體重增加2 kg。既往無高血壓、糖尿病及腎髒病史。
圖1 眼角膜潰瘍
體格檢查
血壓120/70 mmHg，胸部、雙前臂可見多發、散在、突出皮麵的皮疹，口腔及右眼角膜潰瘍。雙肺呼吸音清，未聞及幹濕音。心率76次/分，律齊，未聞及雜音。腹軟，無壓痛、反跳痛，肝脾不大，移動性濁音陰性。雙下肢可凹性水腫。
實驗室檢查
血常規示，白細胞（WBC） 8.86×109/L，血紅蛋白（Hb） 78.6 g/L，血小板（PLT） 289.5×1012/L。乙肝、丙肝、HIV、梅毒、EB病毒陰性。免疫檢查示，抗核抗體 1：20（+），dsDNA（-），抗心磷脂抗體20.4 RU/ml↑，抗可提取性核抗原（ENA）抗體（-），抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）（-），血IgG 4.52 g/L↓，IgA 0.589 g/L↓，C3 0.7 g/L↓，血、尿M蛋白陰性。泌尿係B超、胸片及心電圖未見異常。
腎穿刺檢查（住院後第3天）
免疫熒光可見5個腎小球，IgA（-），IgG（-），IgM節段性（++），C1q（-），C3（-），纖維蛋白原相關抗原（FRA）（-），沿係膜區及毛細血管壁呈團塊及顆粒樣沉積。
光鏡可見43個腎小球，腎小球係膜細胞及基質輕度增生，部分基底膜缺血性皺縮。腎小管上皮細胞顆粒及重度空泡變性，多灶狀萎縮。腎間質灶狀單核細胞浸潤伴多灶狀纖維化。小動脈管壁增厚，玻璃樣變性。（圖2和圖3）
免疫組化腎間質可見CD3（++），CD20（-）為主的淋巴細胞浸潤。
電鏡腎小球上皮細胞足突彌漫融合，未見電子致密物，腎小管上皮微絨毛脫落、部分崩解，腎間質水腫。符合腎小球微小病變伴慢性腎小管間質腎病（考慮移植物抗宿主反應伴CsA腎損害）。
診治經過
結合臨床和腎髒病理檢查，考慮診斷為：骨髓移植後慢性移植物抗宿主病，CsA腎損害，腎小球微小病變伴慢性腎小管間質腎病。
遂停用CsA，並予潑尼鬆50 mg/d，嗎替麥考酚酯（MMF）0.75 g bid治療。2周後，患者尿量增加，雙下肢水腫減輕，24小時尿蛋白0.26 g/d。1個月後，尿蛋白（-），血肌酐70 μmol/L，皮疹消退。
問與答
腎損害是GVHD的一種表現嗎？常見病理類型有哪些？
異基因造血幹細胞移植（HSCT）是治療血液係統疾病的重要手段，而移植物抗宿主病（GVHD）是指造血幹細胞移植術後由於移植物抗宿主反應而出現的多係統損害。
急性GVHD（aGVHD）常發生在移植後100天內，出現發熱、剝脫性皮炎、伴高膽紅素血症的肝炎、嘔吐、腹瀉和腹痛等。
慢性GVHD（cGVHD）一般發生在移植100天之後，可累及皮膚、口腔、肝髒、眼、胃腸道 、肺、食管和關節等。某些患者的臨床症狀與係統性硬化、幹燥綜合征、原發性膽汁性肝硬化或多發性肌炎等一些自身免疫病類似。70% cGVHD患者體內表達抗核抗體、抗ds-DNA抗體及抗平滑肌抗體等自身抗體。
HSCT相關腎病發病率約為2.4%，常表現為腎病綜合征（NS）。盡管GVHD與NS的關係尚不清楚，但多數學者認為HSCT術後出現NS是cGVHD的一種表現，病理有膜性腎病、微小病變、局灶節段性腎小球硬化（FSGS）等。
本病例為骨髓移植術後16個月的年輕男性，既往有GVHD病史，蛋白尿出現在免疫抑製劑停用之後。此次急性起病、出現腎病綜合征，伴皮疹、口腔和眼角膜潰瘍，蛋白尿的出現與cGVHD的其他症狀平行，並可除外其他免疫係統疾病（如係統性紅斑狼瘡、ANCA血管炎、乙肝相關性腎炎、多發性骨髓瘤、過敏性紫癜等）。腎髒病理為腎小球微小病變，慢性腎小管間質腎病考慮為CsA腎損害。經潑尼鬆和MMF治療後，蛋白尿與cGVHD的症狀一起緩解。因此腎病綜合征可能是cGVHD的一種臨床表現。
cGVHD過程中出現腎病綜合征的機製是什麼？
有研究指出，cGVHD相關膜性腎病（MN）與移植物T淋巴細胞識別宿主抗原而致敏、增殖、分化，使B淋巴細胞活化，產生自身抗體，形成免疫複合物在腎小球上皮下沉積或形成原位免疫複合物，以及免疫細胞釋放細胞因子損傷腎基底膜等有關。
也有報告稱，由於供受者之間足細胞抗原成分或表型的差異，引起同種異體免疫反應，形成抗足細胞抗體，導致MN的產生。
上述各種免疫反應的發生在一定程度上與遺傳因素有關，因此受者腎髒可能有不同的病理表現。
本患者的移植物由父親提供，HLA4/6相合，腎活檢病理為微小病變，腎間質可見CD3（++）、CD20（-）為主的淋巴細胞浸潤，因此考慮目前患者體內存在異常免疫反應。
綜上所述，腎病綜合征可以是cGVHD的一種表現形式，其發病機製可能與移植物的免疫細胞產生抗宿主細胞的抗體有關。骨髓移植後出現的腎病綜合征應考慮cGVHD的可能，腎髒病理檢查對於明確診斷非常重要。[4611101]
■鏈接
腎組織活檢光鏡觀察時不同染色及目的
蘇木素-伊紅染色（HE）：觀察細胞核，分辨細胞種類，提示基底膜厚度。
過碘酸雪夫染色 （ PAS）：觀察腎小球基底膜（GBM）、腎小管基底膜（TBM）及細胞外基質（ECM），但係膜基質（MM）染得比實際寬，且GBM很少用該染色。
六胺銀染色：以觀察GBM為主，MM也很清楚。
馬鬆（Masson）染色：觀察嗜複紅蛋白（多提示免疫複合物）、間質纖維化（膠原纖維呈綠色，細胞核、免疫複合物、血栓、血漿呈紅色）。
(北京大學人民醫院腎內科 李月紅 楊冰 王梅)
