摘要 患者女性55歲，因“間斷乏力5年，加重伴納差、尿黃3個月”就診。患者有膝、肘、肩關節腫痛病史40年；右肘關節外展畸形伴活動受限，雙手掌指、指間關節晨僵、口幹5年；頰部紅斑、皮膚瘙癢、午後低熱3個月。根據肝穿活檢病理報告，最終診斷為自身免疫性肝炎（AIH）－原發性膽汁性肝硬化（PBC）重疊綜合征。予潑尼鬆龍、熊去氧膽酸等治療。出院後因繼發性糖尿病患者再次入院接受胰島素治療，血糖維持正常而停用胰島素，繼續潑尼鬆龍、法莫替丁、熊去氧膽酸、左甲狀腺素鈉等治療，一般情況良好。該病曆提示，1.根據PBC診斷標準，即使無肝穿病理檢查結果，也支持PBC診斷；2.PBC本質是以小葉間非化膿性破壞性膽管炎為基本病變，而肝細胞損傷不重，但本患者轉氨酶ALT及AST均升高5倍正常值以上、IgG升高2倍以上，提示PBC同時合並AIH的可能；3.尚應進行唇黏膜活檢、唾液腺流率、唾液腺放射性核素、腮腺造影等檢查，以與幹燥綜合征相鑒別。

病曆介紹患者女性，55歲。因“間斷乏力5年，加重伴納差、尿黃3個月”就診。

病史5年前患者勞累後間斷出現乏力，休息後可緩解，偶有鼻衄、牙齦出血，可自行緩解，未治療。3個月前勞累後出現明顯乏力、納差、尿黃呈茶色，並間斷出現午後低熱，最高為38℃，可自行緩解。在當地醫院檢查乙肝表麵抗原（HBsAg）陰性，生化檢查血清丙氨酸氨基轉移酶（ALT）為730 U/L、總蛋白（TP）為81.7 g/L、白蛋白（ALB）為33.4 g/L、總膽紅素（TBIL）為55.67 μmol/L、直接膽紅素（DBIL）為29.7 μmol/L。B超顯示肝髒光點略粗，給予保肝、降酶藥治療，轉氨酶下降，乏力稍有好轉，但逐漸出現尿少、浮腫。血常規白細胞（WBC）為2.4×109/L，血紅蛋白（HGB）為123 g/L，血小板（PLT）為45×109/L。在我院接受骨髓穿刺檢查提示增生性貧血，抗甲型肝炎病毒（HAV）免疫球蛋白（IgM）陰性，HBsAg、抗HBs、HBeAg、抗HBe、抗HBc均陰性，丙型肝炎病毒（HCV）RNA陰性，抗核抗體（ANA）為1∶160陽性，抗線粒體抗體（AMA）為1∶ 40陽性，生化檢查ALT為325 U/L，天冬氨酸氨基轉移酶（AST）為417 U/L，TP為95.5 g/L，ALB為33.5 g/L，TBIL為46.5 μmol/L，DBIL為31.8 μmol/L，γ穀氨酰轉肽酶（GGT）為195 U/L，堿性磷酸酶（ALP）為149 U/L。B超顯示肝髒彌漫性病變，脾大，故以“轉氨酶升高待查，自身免疫性疾病？”收入院。

　　患者自發病以來間斷關節痛，主要為膝、肘、肩關節，伴有指間關節晨僵；口幹，無明顯眼幹，近3個月來間斷出現頰部紅斑、皮膚瘙癢。無腹痛、陶土樣大便、嘔血、黑便，無光過敏現象。近期精神欠佳，食欲差，尿量較前減少，大便每天1次，為黃色軟便。近期體重無明顯改變。

　　既往史 患者間斷關節腫痛病史40年，主要為膝、肘、肩關節，未予治療，可自行緩解，右肘關節外展畸形5年，活動範圍受限；雙手掌指、指間關節晨僵5年，一直未予診治。1年前因“膽結石”於當地醫院行腹腔鏡膽囊切除術，無輸血史。

入院查體

　　神誌清楚，無明顯肝病麵容，頰部紅斑，雙側對稱，鞏膜輕度黃染。未見肝掌、蜘蛛痣。口腔多個齲齒，部分脫落。肝肋下、劍下未觸及，脾髒肋下未及,右上腹壓痛，無反跳痛、肌緊張，墨菲征陰性，肝區無叩痛，移動性濁音陰性。雙下肢無水腫。右肘關節外展畸形，活動範圍受限。

　入院分析

　　患者間斷乏力5年，尿黃3個月。既往關節腫痛病史40年，主要為膝、肘、肩關節；右肘關節外展畸形5年，活動範圍受限；雙手掌指、指間關節晨僵、口幹5年，出現頰部紅斑、皮膚瘙癢、午後低熱3個月。查體頰部紅斑，口腔多個齲齒，部分脫落。結合門診化驗：轉氨酶升高伴轉肽酶升高，TBIL升高以DBIL為主，自身抗體ANA、AMA陽性，病毒性肝炎指標陰性，PLT、WBC、HGB進行性下降，ALB進行性下降。

　　初步診斷： 1. 轉氨酶升高；2. 膽囊切除術後 。

　　患者持續轉氨酶升高已3個月，提示肝髒損害，再結合患者病史、查體及已有的化驗檢查分析轉氨酶升高原因。

自身免疫性疾病？

　　自身免疫性疾病為一類疾病，分為明確的自身免疫性疾病[如幹燥綜合征、係統性紅斑狼瘡（SLE）]繼發肝損害和自身免疫性肝病[包括自身免疫性肝炎（AIH）、原發性膽汁性肝硬化（PBC）、原發性硬化性膽管炎（PSC）]。

　　結合患者的病史、檢查，考慮PBC診斷可能較大。但應全麵檢查進一步除外SLE、幹燥綜合征、AIH、PSC等診斷，入院後進一步查AMA亞型M2、抗雙鏈DNA（dsDNA）、抗SSA、抗SSB、Ig、補體、類風濕因子（RF）等，必要時行肝穿刺檢查進一步明確。

　慢性病毒性肝炎？

　　慢性病毒性肝炎為最常見引起轉氨酶升高的原因。包括慢性乙肝和慢性丙肝。患者慢性病程，發現轉氨酶升高3個月，我國為乙肝高流行區，患者有手術史，應鑒別該診斷。但患者多次檢查HBsAg陰性，且無輸血史，已查HCV RNA陰性，故該診斷基本可排除。

急性病毒性肝炎？

　　患者3個月前發現轉氨酶明顯升高，伴膽紅素升高，應鑒別急性病毒性肝炎可能，但患者轉氨酶升高病程已遷延3個月，經治療仍無明顯好轉，門診已查抗HAV IgM陰性、HBsAg陰性、抗HCV陰性，可排除急性甲型、乙型、丙型肝炎。

　　患者有自身免疫性疾病症狀及體征；化驗自身抗體陽性，球蛋白明顯升高；血WBC、PLT、ALB低於正常，且B超顯示脾大，提示慢性肝病可能。上述證據均不支持急性病毒性肝炎，可基本排除。

非酒精性脂肪性肝炎？

　　該疾病也為目前引起轉氨酶升高的常見病因，一般常伴有高脂血症、糖尿病、肥胖等代謝綜合征表現。與本患者不符，且本患者轉氨酶升高同時伴有GGT明顯升高、自身抗體陽性，考慮此診斷可能性不大，可行肝穿刺進一步排除。

藥物性肝損害？

　　患者無長期服用肝損害藥物史。1個半月前曾服用中藥1個月，應鑒別此診斷。但患者3個月前（服用中藥前）已開始出現轉氨酶升高，故考慮藥物導致肝髒損害診斷不成立，但不排除合並藥物性肝損害存在。肝穿刺活檢進一步除外。

　　綜上所述，患者轉氨酶升高原因考慮為PBC可能最大。但患者PLT、WBC、HGB呈進行性下降趨勢，ALB降低，伴有浮腫、尿少、鼻衄、牙齦出血，應考慮患者肝病可能已進展至肝硬化，存在門脈高壓、脾功能亢進，但同時應警惕重型肝炎存在。患者所有表現能否用一種疾病完全解釋，尚需入院後全麵檢查，必要時行腹部CT及肝活檢進一步證實。

院內觀察與分析

　　入院後檢查 患者入院後完善血、尿、便常規、血型，電解質、生化、凝血分析、血沉、Ig、RF、補體、抗SSA、抗SSB、線粒體抗體IgG、抗中性粒細胞胞漿抗體、甲狀腺指標、抗dsDNA、B超、腹部CT等常規及必要檢查。

　　檢查結果

　　血常規WBC為1.79×109/L、HGB為92.2 g/L、PLT為 34.2×109/L。凝血分析凝血酶原活動度（PTA）為37%、纖維蛋白（FIB）為128 mg/dl。生化：ALT為306 U/L、AST為575 U/L、TP 為81.5 g/L、ALB為24.3 g/L、ALP為124 U/L、GGT為188 U/L、TBIL為43.6 μmol/L、DBIL為29.6 μmol/L、葡萄糖（GLU）為4.01 mmol/L、血清肌酐（CRE）為64 μmol/L、膽固醇（TCH） 為2.18 mmol/L、甘油三酯（TG）為0.74 mmol/L。甲狀腺指標檢查結果遊離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）為3.3 pmol/L，遊離四碘甲狀腺原氨酸（FT4）為8.75 pmol/L，低於正常，促甲狀腺激素（TSH）為 11.54 μIU/ml，高於正常，三碘甲狀腺原氨酸（T3）、四碘甲狀腺原氨酸（T4）正常。B超顯示肝硬化、脾大、少量腹水。

入院治療

　　入院後給予限水、甘草酸二銨150 ml/d靜點、硫普羅寧0.2 g/d靜點、茵梔黃口服液1支tid、熊去氧膽酸250 mg tid、複方鹽酸阿米洛利片25 mg Qd等保肝、降酶、退黃、利尿、對症等治療。

　　治療結果

　　患者轉氨酶仍繼續升高，ALB繼續下降，PTA低於40%，B超顯示肝硬化、脾大、少量腹水，提示“肝硬化、重型肝炎”診斷，給予血漿、ALB加強支持治療，前列地爾10 μg/d靜點，改善肝髒微循環。

　　患者血象三係仍進行性下降，伴有發熱，考慮與自身免疫活動有關，即日給予潑尼鬆龍30 mg/d口服，同時給予補鈣、抑酸、預防激素不良反應。患者化驗提示合並甲狀腺功能減退，給予甲狀腺素補充治療。

　　經以上補充血漿、ALB、糖皮質激素、保肝、降酶、改善肝髒微循環、利尿、對症等治療5天，患者腹水消退，發熱緩解，WBC、PLT、血色素回升，PTA回升，轉氨酶及膽紅素下降，治療有效。

　　進一步檢查結果

　　ALP檢查顯示升高1倍以上、GGT升高多在3倍以上，C反應蛋白、RF、IgA升高，補體（C3、C4）降低，IgG為38 g/L（升高2倍以上），IgM為5.67 g/L（升高2倍以上），dsDNA陰性，AMA-M2陽性，抗SSB陽性，抗SSA可疑，抗核糖核蛋白（RNP）抗體陽性，ANA為1∶40斑點型，抗平滑肌（Sm）抗體陰性，抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）陰性，抗人球蛋白（Coombs）試驗陽性。

　　腹部CT顯示肝髒密度稍減低，脾大、門脈高壓，膽囊切除術後改變，膽囊窩區少許積液，左腎小囊腫，腹主動脈旁多發小淋巴結。眼科會診淚液分泌（Schirmer）試驗陽性，提示“幹眼症”診斷。

　　患者乏力症狀5年，化驗AMA-M2陽性，ALP升高，GGT多升高3倍以上，故考慮PBC診斷明確；但患者轉氨酶升高顯著，不能除外AIH可能。

　　肝活檢組織病理學結果

　　圖A、B 患者組織病理學檢查結果（HE染色 30×）肝小葉結構紊亂，彙管區呈纖維性擴大，其內大量混和炎細胞浸潤，小膽管增生，少數損傷，易見界麵炎。

　　患者於入院後10天接受肝穿刺檢查，病理檢查結果顯示肝小葉結構紊亂，假小葉形成，彙管區呈纖維性擴大，其內大量混和炎性細胞浸潤，其內雜以漿細胞及嗜酸粒細胞，小膽管增生，少數損傷，易見小葉融合性纖維間隔形成，易見界麵損傷（圖A，B）；小葉內中央區周圍纖維組織增生，少量炎性細胞浸潤；肝細胞水樣變性及嗜酸性顆粒變，輕度脂肪變性，少見灶性炎及竇周炎，易見竇周纖維組織增生。符合肝硬化（活動期），考慮由AIH及藥物性肝損傷（慢性）複合作用所致，未見PBC組織學證據。

　　進一步治療

　　繼續給予潑尼鬆龍30 mg Qd，同時給予熊去氧膽酸250 mg tid以及保肝、降酶、支持、對症等。患者轉氨酶及膽紅素明顯下降，ALB回升近正常，GGT、ALP下降，PTA恢複正常，血象三係明顯升高。

　　入院12天後化驗結果WBC為5.48×109/L、HGB為118 g/L、PLT為60.2×109/L。生化檢查ALT為59 U/L、AST為35 U/L、TP為98.7 g/L、ALB為34.1 g/L、ALP為128 U/L、GGT為138 U/L、TBIL為37.1 μmol/L、DBIL為22.3 μmol/L。凝血分析PTA為75%、FIB為209 mg/dl。

診斷 自身免疫性肝炎（AIH）－原發性膽汁性肝硬化（PBC）重疊綜合征。

　　⒈ 自身免疫性肝炎，重型

　　腹水、低蛋白血症、低鉀血症

　　⒉ 原發性膽汁性肝硬化

　　門脈高壓、脾大、脾功能亢進

　　⒊ 甲狀腺功能減退

　　⒋ 溶血性貧血

　　⒌ 左腎囊腫

　　⒍ 膽囊切除術後

　治療及轉歸

　　繼續潑尼鬆龍30 mg/d、熊去氧膽酸750 mg/d為主的治療，複查ALT、AST、TBIL、GGT、ALP正常，PTA正常，WBC、HGB、PLT穩定，ANA陰性，血沉、IgG、IgA、IgM較前下降，C3、C4回升，療效顯著，予以出院。出院後繼續潑尼鬆龍30 mg Qd，法莫替丁20 mg Bid，熊去氧膽酸250 mg Tid，左旋甲狀腺素鈉50 μg Qd，複方益肝靈84 mg Tid，阿米洛利1片 Qd，進行免疫抑製以及抑酸、補鈣、免疫調節、補充甲狀腺素、保肝、利尿等治療。

　　患者因潑尼鬆龍30 mg Qd治療3個半月時出現繼發性糖尿病再次入院，給予胰島素降糖治療，同時潑尼鬆龍緩慢減量，最後於潑尼鬆龍應用半年後減量至10 mg Qd口服維持治療至今；期間曾加用硫唑嘌呤口服，因骨髓抑製副作用停用；住院期間已停用胰島素，血糖維持正常。

　　目前仍繼續潑尼鬆龍10 mg Qd，法莫替丁20 mg Bid，熊去氧膽酸250 mg Tid，左甲狀腺素鈉 50 μg Qd，複方益肝靈84 mg Tid。間斷門診複診，ALT、AST、TBIL、DBIL、ALB、GGT、ALP基本維持在正常，WBC、HGB維持正常，PLT為50×109/L左右。一般情況良好。

分析與討論

　　本患者入院前病史較為複雜，有非特異性症狀如乏力、納差，有皮膚瘙癢，轉氨酶升高、黃疸等肝髒損害表現，有發熱、關節痛、頰部紅斑、口幹、自身抗體陽性等自身免疫性疾病表現，有血液係統三係下降。似乎頭緒繁多，無從下手，但其轉氨酶升高已3個月，說明肝髒損害是明確的。那我們就從能導致轉氨酶升高的疾病著手，逐一展開，從而找出能覆蓋患者所有異常表現的診斷。

　轉氨酶升高原因分析

　　導致轉氨酶升高的疾病有很多，包括病毒性肝炎、自身免疫性疾病、酒精性肝損害、藥物性肝損害、非酒精性脂肪性肝炎等。如果結合患者入院前的一些表現如關節腫痛病史近40年，近5年出現口幹、晨僵、乏力、納差，近3個月出現皮膚瘙癢、黃疸、頰部紅斑，同時轉氨酶、膽紅素、轉肽酶升高，自身抗體陽性，病毒性肝炎指標陰性，患者又為女性，那麼我們就不難將轉氨酶升高的原因鎖定在自身免疫性疾病這一範疇。

　　根據患者女性，有乏力、黃疸、皮膚瘙癢、口幹，幹眼症Schirmer試驗陽性，TBIL升高以DBIL升高為主， ALP升高，GGT升高（升高3倍以上，最高時近5倍），AMA-M2陽性，IgM 升高2倍以上，根據PBC診斷標準，即使無肝穿刺結果，也支持PBC診斷。

　　但PBC這種疾病本質是以小葉間非化膿性破壞性膽管炎為基本病變，而肝細胞損傷不重，化驗以ALP、GGT、TBIL、IgM升高為主，ALT、AST正常或輕度升高，這與本患者轉氨酶ALT及AST均升高5倍正常值以上、IgG升高2倍以上不符，提示本患者除PBC診斷外，可能同時合並AIH的可能（即AIH-PBC重疊綜合征）。

　　入院後查FT3、FT4低，TSH高，抗甲狀腺球蛋白抗體、抗甲狀腺過氧化物酶抗體陽性，提示“甲狀腺功能減退”可能為自身免疫性甲狀腺炎所致（須活檢進一步明確，本患者未進行），AIH易合並自身免疫性甲狀腺炎，進一步支持AIH的診斷。肝穿病理提示AIH診斷。

　　入院後給予潑尼鬆龍30 mg Qd[0.5 mg/（kg・d）]試驗治療有效，進一步支持AIH診斷。

　　根據AIH的評分係統，治療前評分16分，治療後評分18分，確定AIH診斷。雖肝穿刺未提示明確的PBC證據，但根據ALP升高，GGT升高3倍乃至近5倍+黃疸，AMA-M2陽性，IgM升高2倍以上，影像學排除梗阻性黃疸，故考慮PBC診斷成立。

應鑒別的疾病

　　血液係統疾病 本患者另一突出表現為PLT、WBC進行性下降，應對此進行鑒別。因患者骨穿刺排除骨髓惡性腫瘤及增生低下，也就排除了血液惡性腫瘤及再障，結合患者自身抗體陽性，考慮免疫性三係減少可能，經激素治療後三係均明顯恢複，進一步支持免疫性破壞。

　　係統性紅斑狼瘡 患者有關節腫痛病史、頰部紅斑、血液係統異常（溶血性貧血、WBC及PLT減少）、ANA陽性，應考慮SLE診斷。但患者頰部紅斑非蝶形和盤狀紅斑，無鱗屑，關節痛常伴有紅腫，伴有肘關節畸形，不符合SLE的特征性紅斑及非侵蝕性關節炎，且抗dsDNA、抗Sm陰性，根據SLE診斷標準，患者尚不能診斷SLE。

　　幹燥綜合征 患者有明顯口幹，Schirmer試驗陽性，有關節痛，抗SSA可疑，抗SSB陽性，抗RNP陽性，ANA陽性，應鑒別幹燥綜合征診斷。但根據2002年幹燥綜合征的國際分類（診斷）標準，應進行唇黏膜活檢、唾液腺流率、唾液腺放射性核素、腮腺造影等檢查，但遺憾的是本患者未進行上述檢查，故不能應用此診斷標準排除。但幹燥綜合征一般預後較好，本患者病情重，AMA-M2陽性，進展為肝硬化、重型肝炎，考慮為AIH－PBC重疊綜合征而非幹燥綜合征所致。

　最終診斷：AIH-PBC重疊綜合征。 [3440501]