邁克爾・R・盧西等 美國麥迪遜市威斯康星大學醫學和公共衛生學院醫療係胃腸病和肝病學組等　

　　過度飲酒是美國第三大可預防的死亡原因^1,2。在美國，年輕人中的酒精相關性死亡率不成比例地高，每例酒精相關性死亡大約損失30年的壽命，換句話說，2001年美國累計損失了230萬年潛在壽命¹。過度飲酒與短期和長期的肝損傷、數種癌症、工作場所和公路上的意外損傷、家庭和社會暴力、婚姻破裂以及社會和家庭關係受損相關³。　

　　飲酒與酒精性肝病的相關性已得到充分證明，盡管肝硬化僅發生在一小部分大量飲酒者中⁴。　

酒精性肝炎的臨床表現

　　酒精性肝炎是一種表現為黃疸和肝衰的臨床綜合征，通常發生在大量飲酒（平均酒精攝入量約為100 g/d）數十年以後⁹。病人停止飲酒數周後才出現症狀的情況並不罕見。病人就診時的典型年齡為40～60歲。雖然女性是酒精性肝炎的獨立危險因素，但有更多的男性飲酒過度，因此，患酒精性肝病的男性多於女性⁹。飲用酒的種類似乎不影響酒精性肝炎的發生危險。雖然酒精性肝炎的發病率還不清楚，但在一個包含1604例接受了肝活檢的酒精中毒病人隊列中，其患病率約為20%⁹。　

　　酒精性肝炎的主要體征是迅速出現黃疸。其他常見體征和症狀包括發熱、腹水和近端肌肉萎縮。嚴重的酒精性肝炎病人可能有腦病。肝髒通常增大並有壓痛。　

　　實驗室檢查通常顯示血清天冬氨酸轉氨酶水平超過正常範圍上限的2倍，盡管超過300 IU/ml者很少，而血清丙氨酸轉氨酶水平較低。

　　酒精性肝炎病人的顯微鏡檢查顯示有肝細胞損傷，其特征為氣球樣（腫脹的）肝細胞，後者常含有無定形的嗜酸性包涵體（被稱為馬洛裏小體，又叫酒精性透明質），其周圍有中性粒細胞（圖1）¹⁵。肝細胞內有大的脂肪球――也稱脂肪變性――在酒精性肝炎中常見，竇內纖維化（即在內皮細胞和肝細胞之間的間隙中有明顯纖維化）是酒精性肝炎的特征性病變。小靜脈周圍纖維化、門靜脈周圍纖維化和肝硬化是酒精性肝纖維化的典型特征，經常與酒精性肝炎的改變並存。與酒精性肝炎相關的其他組織學檢查所見，有可能包括肝細胞泡沫樣變性和急性硬化性玻璃樣壞死。　

　　酒精性肝炎的恢複在很大程度上取決於戒酒、存在一種輕微的臨床綜合征和采取適當的治療。停止飲酒後數周內，黃疸和發熱有可能消退¹⁶，但腹水和肝性腦病有可能持續數月至數年。持續性黃疸或出現腎衰預示預後不良^14,17。遺憾的是，即使患者依從所有的醫學管理，也不能保證他們可以從酒精性肝炎中恢複過來¹⁸。　

確定酒精性肝炎的診斷

　　對於1例有腹水和大量飲酒史的病人，在證實有其他疾病之前，同時存在下列改變提示有酒精性肝炎：天冬氨酸轉氨酶水平升高（但<300 IU/ml），天冬氨酸轉氨酶水平/丙氨酸轉氨酶水平的比值>2，血清總膽紅素水平>5 mg/dl (86 μmol/L)，INR升高以及中性粒細胞增多。在一些病例中，有可能需要通過訪視家庭成員或同伴來確認其飲酒的情況^19,20。　

　　酒精性肝炎的鑒別診斷包括非酒精性脂肪性肝炎、急性或慢性病毒性肝炎、藥物性肝損傷、暴發型威爾森病（肝豆狀核變性綜合征）、自身免疫性肝病、α-1抗胰蛋白酶缺乏、化膿性肝膿腫、上行性膽管炎以及肝細胞癌相關性（肝功能）失代償。

評估酒精性肝炎的嚴重度

　　多種評分係統已被用於評估酒精性肝炎的嚴重度和指導治療（表1）。馬德裏判別函數、格拉斯哥評分以及終末期肝病模型（MELD）評分，有助於臨床醫師決定是否應啟用皮質類固醇治療，而裏爾評分（或模型）被設計用來幫助臨床醫師決定是否應在使用1周後停用皮質類固醇^23-26。這些評分係統具有共同的常用元素，例如血清膽紅素水平和凝血酶原時間（或IRN）（表1）。馬德裏判別函數的優點是使用時間最長的檢測法，但如果隻有INR而沒有凝血酶原時間（實際和對照），則難以評分。至少在1項研究中，格拉斯哥評分可以顯示，哪些馬德裏判別函數值高的患者很可能從皮質類固醇治療中獲益27。MELD評分容易確定（見www.mayoclinic.org/meld/mayomodel7.html，MELD評分越高，提示預後越差），有人在回顧性研究中提示，它對評估酒精性肝炎的嚴重度有用28。格拉斯哥評分和裏爾評分的有效性，有待在製定這些評分的國家以外的人群中確定。

　　一些酒精性肝炎病人將成為肝移植的候選人。基於數字量表的MELD評分，可預測病人等待肝移植期間的死亡危險，該評分以血清肌酐水平、膽紅素水平和INR為依據。在兩項回顧性研究中，MELD評分預測酒精性肝炎病人短期死亡率的效果，與馬德裏判別函數一樣好，或者比後者更好^25,28。MELD評分≥21與90天死亡率為20%相關。鄧恩等認為，當需要給使用“有潛力的治療藥物”的實驗性研究安排病人時，MELD評分21是一個合適的閾值25。　

　　裏爾評分的依據是治療前的資料，加上血清膽紅素水平對7天療程的皮質類固醇療法的療效反應，可被用來確定是否應該因缺乏療效反應而停用皮質類固醇²⁶。　

酒精相關性肝損傷的機製

　　乙醇在肝細胞內通過氧化被代謝為乙醛，隨後又從乙醛生成乙酸鹽。乙醇的氧化代謝產生了大量的還原當量，主要以還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）的形式存在，即NADH（還原型輔酶Ⅰ）。肝髒內NADH-NAD+還原－氧化電位的改變，抑製脂肪酸的氧化和三羧酸循環，並且有可能促進脂肪生成²⁹。此外，乙醇通過下列方法促進脂類代謝：抑製過氧化物酶體增殖物激活受體α（PPAR-α）和AMP激酶，以及刺激固醇調節元件結合蛋白1（一種膜結合轉錄因子）^30-32。這些作用綜合在一起，可導致肝髒的貯脂型代謝性重構（圖2）。然而，乙醇代謝本身如何與酒精性肝病的發生相關聯，這點還不清楚。　

　　最近，通過動物實驗，我們對酒精誘發性肝損傷的發病機製有了新的了解，並研發出新的治療方法，許多動物實驗使用了直接將乙醇和脂肪灌入大鼠或小鼠胃內的方法³³，由此引發的肝髒病變酷似人類的輕度酒精性肝炎，盡管很少伴有纖維化³⁴。內毒素是這種實驗模型中炎症過程的關鍵誘發因子，內毒素的生物活性與脂多糖（LPS）有關，後者是革蘭陰性細菌外壁的一種成分。腸道通透性似乎因長期暴露於乙醇而發生了改變，腸道通透性是多種因素綜合作用的結果，其中包括在LPS-內毒素從腸腔進入門靜脈血液的過程中，促進或限製其轉位，或者轉移的因素³⁵（圖2A)。用抗生素進行預處理，清除腸道菌群，或讓乳酸杆菌再次入住腸道，有可能消除灌注乙醇和脂肪後發生的LPS-內毒素增加，並且有可能消除酒精性肝損傷^34,36,37。人類與之相似，酒精性肝損傷病人的腸道通透性和循環中的LPS-內毒素水平都升高38,39

　　TNF-α誘導的肝細胞毒性，是通過TNF-R1介導的（圖2C）⁵⁶。肝細胞中TNF-α的過氧化能力，被局限在線粒體內，而且酒精誘導的線粒體穀胱甘肽消耗使其惡化，提示線粒體是TNF-α作用的靶點^59,60。長期飲酒可改變細胞內S-腺苷甲硫氨酸與S-腺苷高半胱氨酸水平間的平衡，導致S-腺苷甲硫氨酸/S-腺苷高半胱氨酸比值下降^61,62。該比值下降有可能是酒精性肝損傷的原因，因為S-腺苷高半胱氨酸使TNF-α肝髒毒性加重，而S-腺苷甲硫氨酸可減輕這種肝髒毒性。　

　　給予乙醇可引起線粒體釋放細胞色素C和Fas配體的表達，通過含半胱氨酸的天冬氨酸特異性蛋白酶（cysteine-containing aspartate-specific proteases）3激活途徑，導致肝細胞凋亡⁶³。此外，TNF-α與Fas介導的細胞凋亡信號的協同作用，有可能通過增加肝髒內活化的自然殺傷T細胞，來增加肝細胞對損傷的敏感性⁶⁴。　

酒精性肝炎的治療

　　酒精性肝炎的治療包括用於失代償性肝病患者的一般措施，以及針對基礎肝損傷的特殊措施（表2）。一般治療手段包括腹水的治療（限製鹽和利尿劑）和肝性腦病的治療（乳果糖和腸道清潔性抗生素）。感染應該根據微生物分離株的藥物敏感性選用合適的抗生素來治療。因為病人經常厭食，所以有可能需要腸飼。我們建議每日蛋白的攝入量為1.5 g/kg體重，即使在肝性腦病病人中也是如此。應根據《飲食參考攝入量》80給病人使用維生素B1和其他維生素。對於震顫性譫妄和急性酒精戒斷綜合征，應使用短效的苯二氮類藥治療，盡管它們有促發腦病的可能性⁸¹。對於肝腎綜合征應采用白蛋白和血管收縮藥[例如特利加壓素、米多君和奧曲肽或去甲腎上腺素]治療^82-84。　

戒酒

　　為了防止酒精性肝炎的進展，即刻和終生戒酒是必要的。我們可以請教成癮治療專科醫師，為每例酒精性肝炎病人量身定製戒酒的心理學和社會支持方案⁶⁵。對於旨在減輕酒精性肝炎病人酒癮的藥物，目前尚無研究評估其療效，盡管最近有人報告稱，在一組主動飲酒的酒精性肝硬化病人中，巴氯芬[一種γ-氨基丁酸（GABA）B-受體激動劑]可促進短期戒酒⁸⁵。它的安全性範疇是可以接受的，而納曲酮或阿坎酸治療酒精相關性肝衰病人的安全性尚未確定。　

皮質類固醇

　　皮質類固醇治療可清除炎症性病變，部分上是通過抑製轉錄因子[例如激活蛋白1（AP-1）和NF-κB]的作用⁸⁶。在酒精性肝炎中，這種作用表現為循環中的促炎細胞因子白介素-8和TNF-α的水平降低，肝靜脈血中可溶性細胞內黏附分子1減少，以及肝細胞膜上的細胞內黏附分子1表達減少^87,88。　

　　一些資料提示，通過計算治療7天後的裏爾評分，可作出因缺乏療效而停用潑尼鬆龍的決定（www.lillemodel.com）。裏爾評分>0.45表明患者對皮質類固醇缺乏療效反應，並且預示其6個月的生存率<25%。　

　　遺憾的是，大約40%的酒精性肝炎病人對皮質類固醇治療無療效反應。在該亞組中尚未發現其他的療法（包括己酮可可堿，詳見下文）有效⁸⁹。　

　　將來，一些資料有可能幫助醫師識別短期死亡危險高的病人，但在獲取這些資料之前，不應給馬德裏判別函數<32或MELD評分<21的病人進行皮質類固醇治療。　

己酮可可堿

　　己酮可可堿是一種多效性磷酸二酯酶抑製劑，包括可調節TNF-α轉錄，一項隨機、對照試驗顯示，它可降低酒精性肝炎病人的短期死亡率。在這項研究中，研究者給予101例馬德裏判別函數≥32的病人安慰劑或己酮可可堿（400 mg，1日3次，共28天）⁷¹。沒有病人接受皮質類固醇治療。己酮可可堿組的12/49例（24%）病人和安慰劑組的24/52例（46%）病人，在初次住院期間死亡（P<0.01）。肝腎綜合征是己酮可可堿組6/12例（50%）病人和安慰劑組22/24例（92%）病人的死亡原因。令人好奇的是，在研究過程中，連續測量的TNF-α水平在兩組間沒有顯著差異，提示己酮可可堿在酒精性肝炎病人中的療效，有可能與TNF-α水平無關。我們推測，皮質類固醇影響肝髒炎症，而己酮可可堿療法的益處有可能與預防肝腎綜合征有關。盡管缺乏證實性研究，但對於某些患者而言己酮可可堿是一種值得考慮的藥物。　

抗TNF-α療法

　　兩種抗TNF-α藥物已被作為酒精性肝炎的治療方法得到了研究：英夫利西單抗和依那西普。　

營養支持

　　所有酒精性肝炎病人都有營養不良⁷⁴，並且死亡危險與營養不良的程度密切相關⁷⁵。腸外營養和腸飼可改善病人的營養狀態，但不能提高短期生存率⁷⁶。　

　　一項隨機、對照臨床試驗在71例嚴重的酒精性肝炎病人中，比較了腸道管飼（2000 kal/d）與潑尼鬆龍療法（潑尼鬆龍40 mg/d）治療28天的效果。兩組患者的生存率在28天和1年時相似，提示營養支持有可能在某些病人中與皮質類固醇一樣有效⁹⁴。　

其他藥物治療

　　合成代謝-雄激素類固醇可增加健康人的肌肉量，但不能改善酒精性肝炎病人的生存狀況⁷⁷。雖然酒精性肝病與氧化應激增強相關，但使用抗氧化劑[包括維生素E和水飛薊素（奶薊中的活性成分）]治療的研究，未顯示對酒精性肝炎病人或酒精性肝硬化病人有任何生存益處^78,79。給予口服秋水仙堿或丙基硫氧嘧啶，或者靜脈給予胰島素和胰高血糖素的聯合方案，均對酒精性肝炎病人無效。　

肝移植

　　由於酒精性肝炎病人最近一直飲酒以及戒酒一段時間後許多病人可以康複，酒精性肝炎一直被認為是肝移植的絕對禁忌證^95,96。

結論

　　診斷酒精性肝炎的依據是大量飲酒史、黃疸和沒有肝炎的其他可能原因。

　　（N Engl J Med 2009;360:2758-69. June 25,2009）（蔣鴻鑫 譯）

　　（欲了解全文內容，請詳見《中國醫學論壇報》2009年35卷23期。）