病曆報告
斯蒂芬妮・埃翁醫師（血液-腫瘤科）：一名63歲婦女因治療胃食管連接部腺癌到本院癌症中心就診。
該病人既往身體一直很好，直到這次檢查前大約2個月，她出現了進食固體食物後胸部和上腹部不適的現象，這些不適的持續時間從數分鍾到1小時。她沒有液體吞咽困難。這次評估前18天，另一家醫院拍攝的上消化道X線片顯示，食管遠端有重度糜爛性改變，食管的前外側有1處偏心性充盈缺損，以及極輕微的胃食管反流。3天後，上消化道內鏡檢查顯示，食管遠端有一腫物，距切齒32 cm，一直延伸至胃食管連接部。活檢標本的病理學檢查顯示是中度至低度分化腺癌，浸潤腺區黏膜並位於鱗狀上皮黏膜層以下，腺區黏膜層的局灶性腸化生符合巴雷特食管，而鱗狀上皮黏膜層的改變符合反流性食管炎。胸部、腹部和盆腔的計算機體層攝影（CT）檢查顯示，肝胃韌帶處有一個增大的淋巴結（直徑1.0 cm），遠端食管壁輕度增厚，有膽石症，無肝內或肝外膽管擴張，有雙側腎囊腫以及憩室病。沒有肺部結節或縱隔淋巴結增大。使用18F-氟脫氧葡萄糖（18F-FDG）後獲得的正電子發射體層攝影（PET）掃描顯示，遠端食管和肝胃韌帶部位有一處攝取增強區。她被轉到本院的癌症中心。
病人曾患胃食管反流病3年。1年前，她曾有1次吞咽困難發作，為此她前往另一家醫院的急診部就診。醫師給她使用了抗焦慮藥，症狀消失。在既往6個月節食期間她的體重減輕了4.5 kg。她沒有黑糞、嘔血、發熱、寒戰、盜汗、氣短、疲乏、惡心、嘔吐、腹痛、麻木或無力。她有高血壓、輕度關節炎和產後尿失禁。既往手術操作包括拇滑囊腫手術、扁桃體切除術和扳機指修複術。她與丈夫一起生活並在家中工作。她充滿活力[東部腫瘤協作組（ECOG）功能性體力狀況評分為0分]。她極少飲用含酒精的飲料，曾吸煙25年，但20年前已戒煙，而且不使用違禁藥品。她的父親在54歲時死於腦炎，她的母親在60多歲時死於心肌梗死，她的兄弟在52歲時死於肺癌。她沒有已知的過敏反應。她使用的藥物包括每日服用阿替洛爾、泮托拉唑、酒石酸托特羅定和多種維生素，以及需要時使用勞拉西泮和對乙酰氨基酚。
醫師體檢時，她看似焦慮但狀態良好。體溫為37.2°C，脈搏為98次/分，血壓為140/80 mmHg，體重為82.1 kg，身高為155 cm，呼吸速率為18次/分。腹軟，腸鳴音正常，沒有壓痛、反跳痛或腹脹。其餘檢查結果正常。
血清CA19-9、癌胚抗原、血漿鐵、鐵蛋白和維生素B12水平，鐵結合力，全血細胞計數，電解質、鈣和白蛋白水平，以及凝血、腎、肝和甲狀腺功能的試驗結果均正常。腹腔鏡檢查顯示，沒有腹腔內轉移病變的證據。腹膜衝洗組織的病理學和細胞學檢查沒有發現惡性腫瘤細胞。內鏡超聲檢查顯示，食管遠端有一個非阻塞性低回聲腫物（距切齒34~37 cm），已延伸至固有肌層，在局部已進入食管周圍的脂肪內[根據腫瘤-淋巴結-轉移（TNM）分類標準，屬於uT3期]。在胃肝區可見到1個直徑2.1 cm的低回聲淋巴結。醫師對該淋巴結實施了細針穿刺抽吸。病理學和細胞學檢查顯示為腺癌。
醫師製訂了一個治療計劃。
鑒別診斷
尤妮斯・L・郭醫師：我們可以看一下圖像資料和內鏡檢查結果嗎？
勞爾・N・阿坡特（Uppot）醫師：患者到我們癌症中心就診前大約3周，在另一家醫院接受了上消化道影像學檢查，結果顯示食管的右前外側有一個偏心性充盈缺損（圖1A）。遠端食管有符合胃食管反流的嚴重糜爛性改變（圖1B）。腫物、反流和糜爛性改變的檢查所見提示，1例有巴雷特食管的病人出現了食管腺癌。
另一家醫院6天後進行的胸部、腹部和盆腔CT檢查顯示，遠端食管壁的右前外側增厚（圖1C），位置與上消化道檢查中的腫物相對應。肝胃韌帶處有一個經測量直徑為1.0 cm的增大淋巴結（圖1D），這一檢查所見使人懷疑有遠處轉移病變。CT掃描檢查後6天，另一家醫院的18F-FDG PET檢查顯示，遠端食管區對應於CT掃描的軟組織增厚部位，有1處攝取增加區（圖1E）。在肝胃韌帶區也有18F-FDG攝取增強，這一檢查所見使人懷疑有轉移性淋巴結腫大（圖1F）。
戴維・G・福爾喬恩醫師：我們在上消化道內鏡檢查中發現，遠端食管（距切齒34～37 cm）有一個部分呈環形的非阻塞性腫物，該腫物源自巴雷特黏膜（距切齒31～37 cm）（圖2A）。醫師采用線性掃描超聲內鏡對病人進行了內鏡超聲檢查。5 MHz時的影像顯示食管壁有1個低回聲腫物（圖2B），並且有透壁受累的證據（TNM分類為uT3期）。醫師注意到1個低回聲、圓形、邊界清楚、直徑為2.1 cm的淋巴結。醫師在采用多普勒引導下進行了細針穿刺抽吸術（圖2C）。內鏡超聲檢查分期為uT3N1MX。
郭醫師：該病人患有胃食管連接部腺癌。這種癌的發生率正以高於任何其他癌症的速度上升。發生率上升的原因還不清楚，但胃食管反流和巴雷特食管(同時出現在該病例)以及肥胖症，有可能在該病發生率升高中發揮作用1。胃食管連接部腺癌在解剖部位上跨越了食管遠端和胃的近端，因而，局部病變的治療既反映出食管癌的療法，又反映出胃癌的療法。必須闡明的重要問題是：病變是否可切除，以及是否有可能治愈。在當前這個病例，采用CT掃描、內鏡超聲檢查和PET掃描進行的分期提示是局部晚期病變，伴有1個區域性胃淋巴結受累，已經活檢標本檢查證實。醫師實施了腹腔鏡檢查，以探查有無隱匿性轉移癌。
戴維・L・伯傑醫師：正如該病例所顯示的，胃食管連接部腫瘤的術前分期開始於內鏡檢查，後者可以確定評估腫瘤近端和遠端範圍的重要解剖學信息，同時可提供組織學診斷。其後應進行腹部和胸部CT檢查，以評估轉移性病變。假如沒有轉移的證據，而且有1位合格的內鏡操作人員（內鏡超聲檢查對操作者的依賴性極強），此時應對病人進行內鏡超聲檢查，以勾勒出病變侵襲的深度（T分期），因為這將影響治療決策。人們對腹腔鏡的作用還有些爭議，但最近的證據顯示，分期腹腔鏡檢查時的所見，改變了（醫師對）近20%～30%病例的治療決策2,3。我對這例病人實施了腹腔鏡檢查，沒有發現腹腔內遠處轉移的證據。
胃食管連接部腫瘤被定義為發生於胃食管連接部近端5 cm 和遠端5 cm之間的病變。胃食管連接部癌可以按照食管癌或胃癌的TNM分類係統進行分期。西韋特等最近提出了胃食管連接部癌的下述分類方法。
基於全麵評估，包括內鏡超聲檢查和腹腔鏡檢查，該病人的癌症分期為T3N1M0。腫瘤是可以切除的，但由於浸潤很深並已轉移到1個區域淋巴結，單純切除確實不太可能達到根治的效果。因此，需要考慮放療和（或）化療。
郭醫師：將手術作為治療基礎，對於這個病例我考慮了3種治療方法。
西奧多・S・洪醫師：有人發現，20%以上的食管癌（包括胃食管連接部癌）病例在手術切除後切緣陽性8,9。此外，即使在徹底切除（腫瘤）後，同時患有胃癌和胃食管連接部癌病人的局部區域性複發率高（範圍是40%～60%），這些病人中的15%～20%有局部區域性複發而無遠處轉移，表明預防局部複發可降低死亡率10,11。由於上述觀察結果，研究者已對采用化放療進行新輔助和輔助療法的效果進行了研究。
郭醫師：胃食管連接部癌也被納入胃癌的圍手術期化療臨床試驗中，在該試驗中，計劃化療劑量的一半在術前給藥，其餘一半在術後給藥。
因為胃食管連接部癌已被納入胃癌和食管癌的研究中，是否有最佳治療方案還不清楚。圍手術期化療、術後化放療和術前化放療之間的直接比較從未進行過。所有這些方法都是合理的，當前的決策基礎是一個個病例。術前化放療可能有利於局限性但最初似乎不能切除的腫瘤，因為（化放療）高緩解率將增加使其變為可切除性腫瘤的可能性。對於1個明顯可切除的腫瘤，如果擔心病人不能耐受術前治療，可首先考慮手術。當腫瘤似乎可被切除，但臨床高度懷疑有隱匿性轉移病變時，或者存在大塊膈下病變時，圍手術期化療可能有益。
我們認為，這例病人有1個深部浸潤腫瘤和1個大的陽性區域淋巴結，很可能提示有大塊膈下病變，她最可能通過圍手術期化療獲益。她接受了3個療程的EOX療法，她在沒有出現限製治療的不良事件情況下完成了治療，隨後接受了1次聯合PET-CT檢查以評估腫瘤對治療的反應。
阿坡特醫師：在本院進行的PET-CT影像顯示，胃食管連接部腫物（圖3A）和胃肝淋巴結（圖3B）的體積比以前檢查中的體積縮小。PET影像顯示，與另一家醫院的相應PET影像檢查相比，胃食管連接部和胃肝淋巴結內的18F-FDG攝取顯著減少（圖3C和3D）。
伯傑醫師：病人被送到手術室，遠端食管和近端胃部被切除。我們采用腹中線和右胸切開術切口。
病理討論
喬治・Y・勞倫斯醫師：外院的食管活檢標本顯示為腺癌（圖4A），伴有局灶性腺上皮化生，這種改變符合巴雷特食管。胃肝淋巴結的針吸活檢顯示具有相同特征的腺癌。
食管胃切除標本由4.5 cm長的食管段和9.5 cm長的胃段組成。打開食管段可見在一個黃褐色、隆起的顆粒狀巴雷特黏膜區（2.8 cm × 2.5 cm）附近，有1個黏膜結節（直徑1.0 cm）（圖4B）。該結節距食管切緣2 cm，在胃食管連接部近端0.6 cm處。醫師將整個結節和胃食管連接部送去進行顯微鏡檢查，檢查者發現有簇狀和條索狀分布的殘留腫瘤細胞，後者侵入固有肌層（圖4C）。一些腫瘤細胞有大的不規則細胞核以及豐富的嗜酸性胞漿，而其他腫瘤細胞小而且胞漿稀少（圖4D）。
後者的成分顯示有嗜鉻粒蛋白（chromogranin）免疫反應性（插圖），證實有神經內分泌分化。16個淋巴結中7個被發現有轉移灶。最後分期為ypT2N1MX。
單純術前化療使腫瘤部分緩解，正如在該病例中見到的那樣，是典型的表現。在70%接受新輔助化放療的病人中也可觀察到部分緩解17。一項多變量分析顯示，一種為鱗狀細胞癌設計的係統變量（以殘留腫瘤與纖維化之比為依據），對預測新輔助化放療後食管癌病人的無病生存和總生存情況有重要作用17。因此，提交完整的腫瘤部位進行病理學評估很重要。
陽性淋巴結數也可預測生存情況18。
最後，該病例顯示有彌漫性神經內分泌分化，這個特征見於約半數殘留癌的治療之後，也與無病生存率下降相關20。
埃翁醫師：病人術後迅速康複，術後化療於術後大約6周啟動。她很好地耐受了前2個周期的術後EOX方案，但隨後因嚴重低血鉀、脫水和後續ECOG體力狀況下降而住院。醫師沒有給她進行第6周期的EOX治療。在MAGIC試驗中，隻有大約50%被分配接受圍手術期化療的病人能夠完成所有6個周期的化療。
洪醫師：一個沒有得到解答的問題是，對於這樣一例病人，術前化療後的術後化放療是否有額外益處。圍手術期化療可降低轉移病變的發生危險，但對局部區域性病變的控製效果沒有化放療強，盡管化放療不影響遠處轉移灶。目前，荷蘭一項Ⅲ期臨床試驗（臨床試驗政府編號為NCT00407186）正在闡明這個問題，在這項試驗中，病人將被隨機分配接受6個周期的圍手術期ECX化療（術前3個周期和術後3個周期），或者3個周期術前ECX化療，然後進行術後化放療。
解剖學診斷
起源於巴雷特食管的胃食管結合部腺癌，術前化療後的病理分期為ypT2N1MX。
（N Engl J Med 2009;360:2656-64.June 18,2009）（呂國平 譯）
（欲了解全文內容，請詳見《中國醫學論壇報》2009年35卷22期。）
