傑弗裏・布倫特　美國丹佛科羅拉多大學健康科學中心毒理學學會　

一名35歲的男子企圖攝食汽車防凍劑自殘，他在攝入防凍劑後被妻子帶到急診室。病人到達醫院時處於思睡狀態。他不發熱，血壓126/72 mmHg，脈率102次/分，呼吸頻率24次/分。脈氧儀檢查顯示病人呼吸室內空氣時的血紅蛋白氧飽和度為97%。除有呼吸急促外，他的體檢結果均正常。除了血清二氧化碳水平為17 mmol/L以外，他的血清電解質指標和肌酐水平均正常。動脈血氣檢查顯示pH為7.30。尿液分析顯示有鏡下血尿和典型的草酸鈣針形結晶。病人經計算的血清滲透壓為308 mOsm/L，測定的血清滲克分子濃度為395 mOsm/kg。醫學毒理學醫師建議采用甲吡唑治療。後來，病人的血清乙二醇濃度被確定為580 mg /dl（93.4 mmol/L）。

臨床問題

　　試圖酩酊大醉、意外攝入或故意自殘的人，可能會發生乙二醇或甲醇中毒。2007年，美國中毒中心收到了5731例可能性乙二醇暴露和2283例可能性甲醇暴露的報告¹。由於對這類暴露的報告是非強製性的，這些數據無疑低估了總病例數。　

　　乙二醇是防凍劑的一種成分，防凍劑是中毒事件的主要暴露源。防凍劑通常顏色明亮，其乙二醇成分具有甜味。這些特性使其成為一種常見的兒童攝入（性暴露）源。乙二醇中毒的主要臨床特征是某種程度的醉酒或意識改變、深度代謝性酸中毒、草酸鹽結晶尿和急性腎功能衰竭。嚴重病例可發生臨床低血鈣、多器官-係統功能衰竭和死亡²。在未經治療的乙二醇中毒者中，目前尚無死亡率的數據。　

　　甲醇中毒最常發生於攝入擋風玻璃清洗液的人。甲醇也用於複印機，並且是罐裝加熱產品、防腐液和脫漆劑中的一種成分。眾所周知，攝入“非法釀製”的酒可導致甲醇中毒³。攝入少量甲醇可誘發深度代謝性酸中毒，導致可進展為失明的視力改變，在嚴重病例中可造成多器官-係統功能衰竭和死亡⁴。與未經治療的甲醇中毒相關的死亡率為28%，生存者中視力缺損或失明的發生率為30%³。

病理生理學和療效

　　盡管與乙二醇本身相關的毒性微乎其微，但它通過逐級氧化反應，代謝成有活性的代謝產物（圖1A）。草酸是這些代謝產物之一，它與血漿中的離子鈣結合形成草酸鈣。草酸鈣在腎小管中沉積，被認為是乙二醇誘發腎髒損傷的原因^5,6，雖然一些研究表明其他代謝產物也有作用⁷。突出的代謝性酸中毒為循環中的羥基乙酸所致^8-10。　

　　甲醇與乙二醇一樣，甲醇本身不是患者攝入後產生重要不良反應的原因。它在體內被代謝為甲醛，隨後又被氧化為甲酸（圖1B）。在嚴重甲醇中毒後生存的病人中，可以見到視網膜和視神經損害，甲酸是導致這些損害的原因^11,12。雖然甲醇代謝的主要部位是肝髒，但一些代謝似乎也發生在視網膜，它在視網膜局部轉化為甲酸有可能是甲醇視網膜毒性作用的一個因素^13,14。　

　　乙二醇和甲醇都主要通過肝髒酶醇脫氫酶進行代謝（圖1A）。乙醇是醇脫氫酶的競爭性底物，可被用來抑製乙二醇或甲醇的代謝，然後再通過血液透析來清除母體化合物及其代謝產物^15-17。然而，乙醇的藥代動力學不穩定^18-20，並可引起精神狀態改變²⁰、低血糖^18,19和胰腺炎¹⁹。

臨床證據

　　甲吡唑治療人類中毒有效的基本證據，來自兩項回顧性病例分析^23,24、一項與挪威一次甲醇中毒暴發有關的病例分析^25,26和兩項前瞻性臨床試驗^8,21。在涉及人類的研究中，沒有任何一項研究納入了未治療的對照（組）研究對象，或對甲吡唑和乙醇療法進行比較。　

　　上述兩項前瞻性臨床研究是《用甲基吡唑處理有毒醇類中毒（META）》臨床試驗的子研究^8,21。這些研究使用了正規的評估和治療方案以及特殊的診斷標準。由於進行META臨床試驗時，缺乏使用甲吡唑的經驗，病人如有下列情況就接受血液透析：血漿乙二醇或甲醇濃度超過50 mg/dl（乙二醇8.1 mmol/L，甲醇15.6 mmol/L），或有事先規定的嚴重中毒的體征。

臨床應用

　　對於所有疑似乙二醇或甲醇中毒的病例，強烈建議主管醫師立即請醫學毒理學醫師或中毒控製中心會診。這些中毒有可能造成嚴重的內科急症，有經驗專家的指導對這類病人的治療可能有決定性作用。　

　　乙醇和甲吡唑都可用於抑製醇脫氫酶。然而，美國的大多數醫院已用甲吡唑取代乙醇，作為首選解毒劑。目前尚無使用甲吡唑的禁忌證，除非患者以前有過敏反應，目前尚無1例這種報告。　

　　根據META研究的結果，傳統實踐指南指出，可依據可疑製劑的血液檢測濃度來處理有毒的醇類中毒（表1）^17,27。然而，必須迅速作出開始治療的決定，醫師在作決定時，通常還拿不到幫助決策的有毒醇類的檢測結果。指南還提供了一種備選標準，其中包括有證據表明患者最近攝入了一種有毒的醇類，有符合有毒醇類中毒的代謝證據^17,27。然而，隨著甲吡唑的引入，這些標準也越來越顯得過於嚴格。許多專家認為，可疑患者攝入（有毒醇類）或患者存在不明原因的代謝性酸血症，就有足夠的理由開始治療。　

　　甲吡唑靜脈給藥，推薦量列於表2。　

　　發生乙二醇或甲醇中毒的病人，經常在加強監護病房接受治療。

　　在因發生有毒醇類中毒而接受乙醇治療的病人中，血液透析是一種重要的輔助治療。

　　對於發生乙二醇中毒的病人，經常提倡用吡哆醇（維生素B6）作為輔助治療，因為吡哆醇是羥基乙酸代謝為甘氨酸的輔助因子¹⁸。然而，支持這種治療有益的數據極少。　

　　在發生甲醇中毒的病人中，使用葉酸在理論上有益，因為甲酸通過四氫葉酸合成酶（一種依賴於貯存葉酸的酶³²）代謝成二氧化碳和水。首次靜脈劑量通常為亞葉酸鈣（leucovorin，葉酸的活性形式）1 mg/kg體重（最多50 mg）。現在已經有了具備立體特異性的左亞葉酸（levoleucovorin）³³，其使用劑量應為亞葉酸鈣劑量的一半。隨後，可以每6小時使用1次葉酸，劑量與亞葉酸鈣相同，直到代謝性酸中毒消失。

　　如果早期進行甲吡唑治療，則甲醇中毒引起的大多數視力缺陷經常是可逆的^21,24,34,35。然而，對於就診晚的病人，視力損傷有可能是永久性的。醫師一旦作出甲醇中毒的診斷，就應在急性期通過每天評估患者的視力和色覺，進行視覺功能的追蹤。對於急性期中毒表現消失後仍然持續存在的甲醇所致視神經損傷，目前尚無特異性治療。　

　　基於臨床經驗而不是基於證據的臨床指南^17,27，提倡堅持治療到患者的血漿乙二醇或甲醇濃度低於20 mg/dl（乙二醇3.2 mmol/L，甲醇6.2 mmol/L）。

　　最近，甲吡唑已達到非專利藥狀態。當前1.5 g甲吡唑的費用約為800美元，或每劑373～533美元。在META臨床試驗中，乙二醇中毒病人接受的中位藥量為3.5劑（範圍1～7劑）⁸，甲醇中毒者的中位藥量為4劑（範圍1~10劑）²¹。　

不良反應

　　由於發生乙二醇和甲醇中毒者相對較少，大多數報告了甲吡唑治療作用的臨床試驗和臨床病例研究的規模都很小。另外，該藥僅短期用於急症病人。因此，難以估計甲吡唑不良反應的發生率。最常見的不良反應是藥物輸注部位灼熱。其他有報告的反應包括頭痛、惡心、眩暈、煩躁、嗜酸粒細胞增多和驚厥^8,21,24,37。目前尚不清楚這些反應是甲吡唑治療所致，還是病人中毒所致。　

　　在一項納入15名人類誌願者的研究中，誌願者最多使用甲吡唑5天，6名誌願者有丙氨酸氨基轉移酶和（或）天冬氨酸氨基轉移酶水平升高。據報告，丙氨酸氨基轉移酶的最高值為109 U/L，是正常範圍上限的2.5倍。這種反應是一過性的，似乎沒有任何臨床意義，並且沒有劑量相關性³⁸。在治療性使用甲吡唑期間，也很少有丙氨酸氨基轉移酶水平升高的報告³⁹。盡管繼續治療，這些轉氨酶水平升高反而趨於下降。這項研究中沒有發熱、嗜酸粒細胞增多或皮疹的報告。　

不確定領域

　　如上所述，目前尚未確定應該開始使用醇脫氫酶抑製劑的乙二醇或甲醇的合適閾值濃度。當前推薦的閾值20 mg/dl^17,27，無疑是有保護作用的，因為目前尚無使用這一標準對病人有害的報告。然而，更高的治療閾值似乎可能同等安全。在作出開始或停止治療的決定時，應該征求醫學毒理學醫師的意見。　

　　當乙二醇或甲醇中毒的病人在攝入乙二醇或甲醇許多小時後就診時，相當比例的母體化合物已經分別代謝為羥基乙酸和草酸或甲酸（圖1）。這些代謝產物以及母體醇類可以通過血液透析被有效清除^{9,15,16,26,40}。但是，目前尚不清楚一旦醇脫氫酶被有效地抑製後，血液透析是否會影響這種病人的轉歸。　

　　當無法獲得甲吡唑時，乙醇（聯合血液透析）仍然是治療乙二醇或甲醇中毒的最適備選方法。當可以獲得甲吡唑時，乙醇是否仍為某些病人的另一種合理治療，這個問題尚存在爭議^41,42，但在臨床實踐中，至少在美國，使用甲吡唑已逐漸成為首選治療。靜脈使用乙醇與使用非專利甲吡唑的費用相似。

指南

　　美國臨床毒理學學會已經發布了治療乙二醇¹⁷或甲醇²⁷中毒的實踐指南。這些指南號召將甲吡唑作為這兩種類型中毒的一線治療藥物，如果沒有甲吡唑則使用乙醇。指南列出的甲吡唑推薦量與本文中描述的劑量相似（表2）。　

建議

　　文章開頭小病曆中的病人，因攝入乙二醇後出現輕度代謝性酸血症而就診。單就這一信息足以啟動甲吡唑治療。因此，作為一名醫學毒理學會診醫師，我同意立即開始甲吡唑治療的建議，不要等待乙二醇濃度的測定結果。根據提供的數據，可計算出病人的滲透間隙，這些數據提示乙二醇的濃度大約為539 mg/dl（86.8 mmol/L）（表3）⁴⁹。

　　（N Engl J Med 2009;360:2216-23. May 21, 2009）（呂國平 譯）

　　（欲了解全文內容，請詳見《中國醫學論壇報》2009年35卷20期。）