1995年日本學者提出自身免疫性胰腺炎（AIP）可能與免疫相關後，IgG4相關性疾病開始引起人們的關注並於2010年被正式命名。此類疾病包括米庫利茲病、硬化性膽管炎、間質性腎炎、自身免疫性胰腺炎、腹膜後纖維化及垂體炎等多個疾病譜，血清學可表現為IgE水平升高及高球蛋白血症。本文擬從病例來介紹此類疾病的相關診療知識。

　　病史回顧

　　主訴 患者男性，59歲，因“全身皮膚黃染3年，口幹、眼幹伴腮腺及淚腺腫大2年”入院。

　　現病史 3年前，患者出現進行性鞏膜及全身皮膚黃染，伴瘙癢；小便呈深黃色，大便呈白色陶土樣；腹部CT提示“胰頭癌”。行胰腺十二指腸切除術（Whipple手術），病理檢查示，慢性纖維化胰腺炎、膽管炎。出院後，患者堿性磷酸酶（ALP）、γ-穀氨酰轉移酶（GGT）水平持續升高，伴雙眼突出、淚腺及腮腺腫大。於消化科及眼科就診，給予熊去氧膽酸及潑尼鬆治療3個月後，症狀緩解，但ALP、GGT水平仍輕度升高。2年前，患者出現口幹、眼幹、哭時無淚，伴反複發作的雙側腮腺無痛性腫大、夜尿增多。實驗室檢查示，抗核抗體（ANA）陽性，抗SSA及抗SSB抗體陰性，類風濕因子（RF）、C反應蛋白（CRP）及紅細胞沉降率（ESR）均升高。唇腺活檢示，淋巴細胞灶性浸潤。考慮為“幹燥綜合征”。中藥治療3個月後，症狀無明顯緩解。近半年來，患者於著涼後反複發熱，體溫波動範圍為37.5℃~39℃，使用退燒藥及抗生素後體溫降至正常。發熱時，患者有全身多關節疼痛，伴尿急、尿頻、尿痛，尿中泡沫增多，口腔潰瘍多發。患者的精神、食欲可，睡眠欠佳。

　　既往史 7年前，患者被確診為2型糖尿病；5年前，因頜下淋巴結腫大行雙側頜下淋巴結及右側頜下腺切除術。患者吸煙35年，2~3包/天，已戒煙5~6年；飲酒35年，平均每周1次，每次飲白酒2斤，已戒酒5~6年。

　　體格檢查 頦下可觸及一個直徑約1 cm的淋巴結，無明顯壓痛。雙側腮腺腫脹、無明顯壓痛，腮腺導管口無溢液及溢膿。心、肺查體未見明顯異常。腹正中線處可見一個長約20 cm的暗紅色瘢痕。全身關節無壓痛、腫脹及活動受限，雙下肢無水腫。

　　實驗室檢查 血及便常規正常。尿常規示，潛血（+）。生化檢查示， GGT 81 U/L（↑），ALP 260 U/L（↑），肌酐171 μmol/L（↑），二氧化碳結合力15.2 mmol/L（↓），血糖7.33 mmol/L（↑）。甲狀腺功能檢查示，遊離三碘甲狀腺原氨酸3.38 pmol/L（↓），三碘甲狀腺原氨酸43.67 ng/dl（↓），促甲狀腺素0.317 μIU/ml（↓），抗甲狀腺過氧化物酶抗體68.7 IU/ml（↑）。24小時尿蛋白定量1.58 g/d（↑）。尿滲透壓（↓），尿酸化功能（↓），腎小管蛋白三項（↑）。腫瘤常規示，癌抗原19-9 57.3 kU/L（↑）。血氣分析示，酸堿度7.383，碳酸根21.6 mmol/L（↓）。免疫學檢查示，IgG 37 g/L(↑)，血清總IgE 1017 IU/ml（↑）；補體C3 0.6 g/L（↓），補體C4 0.1 g/L（↓）；κ輕鏈為3560 mg/dl（↑），λ輕鏈為1430 mg/dl（↑）；蛋白電泳示，α2-球蛋白4.2%（↓），γ-球蛋白44.6%（↑），白蛋白/球蛋白為0.58（↓）；RF 38.2 IU/ml（↑），CRP 9.1 mg/L（↑），ESR 103 mm/h（↑），ANA為1:80胞漿型，抗SSA及抗SSB抗體均為陰性。自身免疫性肝炎檢查結果正常。

　　影像學檢查 腹部超聲示，肝髒輕度不均質改變，門脈矢狀部及右前支附壁血栓；雙腎輕度彌漫性病變，左腎實性結節。腮腺超聲示，雙側腮腺腫大並存在彌漫病變，左頜下腺輕度彌漫性病變。甲狀腺彩超示，右葉囊實性小結節及多發淋巴結腫大。

　　組織活檢 唇腺活檢示，部分腺體結構破壞及萎縮，大量淋巴漿細胞浸潤。腺體組織免疫組化示，IgG4＜10個/高倍鏡，IgG4/IgG＜10%。

　　診斷分析

　　以患者累及的不同器官為切入點，分析該患者的可能診斷。

　　口幹、眼幹 入院時，患者主要表現為雙側腮腺反複無痛性腫脹，伴有口幹、眼幹、鼻腔幹燥的典型症狀，哭時無淚，服用幹食須用水送服。外院實驗室檢查示，ESR、RF、CRP、γ球蛋白升高，ANA陽性，抗SSA及抗SSB抗體陰性。外院唇腺活檢示，淋巴細胞灶性浸潤。上述結果符合幹燥綜合征的臨床表現，故外院診斷為“幹燥綜合征”，並給予中藥治療。

　　但仔細分析，患者又有一些不符合典型幹燥綜合征的表現。幹燥綜合征好發於老年女性，主要表現為腺體分泌功能減退，可有腮腺反複腫大，ANA、抗SSA、抗SSB等抗體陽性，唇腺活檢可有淋巴細胞灶性浸潤。但該患者為中老年男性，多個腺體反複無痛性腫脹，抗SSA及抗SSB抗體均為陰性，而且血清IgE和IgG4水平均升高，上述表現在幹燥綜合征患者中並不常見，故應考慮另一種須鑒別的疾病——米庫利茲病。

　　該病曾經被認為是幹燥綜合征的一個亞型，但現在認為其是獨立於幹燥綜合征的一種疾病，是IgG4相關性疾病譜中的一種。主要表現為腺體反複無痛性腫大，口幹、眼幹、關節痛等表現常較輕；血清學常表現為IgG4升高，而ANA、抗SSA、抗SSB等抗體常為陰性，唇腺活檢表現為淋巴漿細胞浸潤，但進一步免疫組化染色發現IgG4+漿細胞顯著增加；可伴其他IgG4相關性疾病譜表現。

　　ALP、GGT升高 入院時，患者另一主要表現是ALP、GGT持續升高。該表現從3年前行Whipple手術後出現，使用熊去氧膽酸和潑尼鬆治療後ALP、GGT持續性升高曾有所緩解。但是患者的轉氨酶均正常，自身抗體均為陰性，考慮原發性膽汁性肝硬化、自身免疫性肝炎的可能性不大。結合患者生化檢查表現為膽汁淤積，提示原發性硬化性膽管炎（PSC）可能性較大。最新的《原發性硬化性膽管炎診療指南》中明確指出，對於疑似PSC的患者均應檢查IgG4，以排除IgG4相關性硬化性膽管炎。

　　腎小管損害 患者為中老年男性，有夜尿增多、尿蛋白陽性、腎小管性蛋白增加、腎酸化功能減退、尿滲透壓降低、肌酐升高等表現，故“腎小管間質病變”的診斷基本明確。既往研究顯示，IgG4相關疾病的腎損害主要為間質性腎炎。結合患者有IgG4升高的病史，應考慮其患有IgG4相關腎病。

　　既往慢性胰腺炎 患者於3年前出現無痛性、進行性黃疸發作加重。影像學檢查示，胰頭占位，當時考慮其為“胰頭癌”。行Whipple手術後病理檢查提示，慢性胰腺炎，可見大量淋巴漿細胞浸潤。

　　回顧這段病史，考慮患者當時可能為“AIP”，該病主要表現為急性胰腺炎或慢性胰腺占位。臨床上，慢性胰腺占位常被誤診為胰頭癌，可通過血清IgG4及自身抗體檢查、CT、磁共振成像（MRI）、磁共振胰膽管造影、內鏡逆行胰膽管造影術、細針穿刺活檢等方法來鑒別。

　　綜合上述幾點，考慮患者為多係統受累；其血清IgG、IgE、γ-球蛋白水平顯著升高，且存在低補體血症等血清學表現。上述表現均將診斷指向了一個新興的疾病譜——IgG4相關性疾病。入院後，患者的血清學檢查示，IgG4為2360 mg/dl，遠高出正常值上限135 mg/dl。因此，患者IgG4相關性疾病的診斷基本明確。

　　有學者總結了64例累及多器官的IgG4相關疾病（上圖）的病例，提出了IgG4+多器官淋巴增殖綜合征的概念。本病例亦符合IgG4+多器官淋巴增殖綜合征的特點。

　　治療

　　入院後，繼續給予患者胰島素、熊去氧膽酸及碳酸氫鈉治療。同時，還給予患者靜脈滴注甲潑尼鬆40 mg/d，並聯合環磷酰胺400 mg/2 w靜滴。

　　治療1個月後,患者的肝腎功能均持續好轉，ESR降至正常，激素應用逐漸減量後出院。

　　5個月後隨訪，患者尿常規、ALP、GGT、ESR、CRP、RF均降至正常，肌酐為127 μmol/L（↑），IgG4明顯下降[229 mg/dl（↑）]，體重增加10公斤。

　　■ 鏈接

　　不同的IgG4相關性疾病譜可有不同的臨床表現：① 米庫利茲病以雙側對稱性唾液腺腫脹為主要表現，可伴眼幹、口幹及關節腫痛，常見於中老年男性，可與其他髒器病變同時存在，抗SSA及抗SSB抗體多為陰性；② AIP常出現於中老年男性，可表現為急性胰腺炎或慢性胰腺炎，影像學特征性表現為臘腸型胰腺腫大；③ 腹膜後纖維化則表現為腹膜後纖維組織增生，可導致腹腔內空腔髒器梗阻、腹主動脈周圍炎等症狀；④ 垂體炎主要表現為內分泌調節紊亂，影像學表現為垂體彌漫性腫大。