【CMT&CHTV 文獻精粹】

導語：本研究揭示了遺傳易感性評分在預測免疫檢查點抑製劑相關結腸炎中的關鍵作用，為臨床提供了新的預測工具。

研究背景

在腫瘤免疫治療領域，免疫檢查點抑製劑(ICI)的使用改善了多種晚期癌症患者的臨床預後。然而，隨之而來的免疫相關不良事件(irAEs)成為了治療中的棘手問題，特別是免疫檢查點抑製劑相關結腸炎(IMC)，發生率波動較大，可能會導致嚴重並發症甚至死亡，需要患者永久停用ICI。目前關於IMC遺傳易感性的研究相對匱乏。2023年12月，Nat Commun雜誌發表了一篇題為“Polygenic Risk Score for Ulcerative Colitis Predicts Immune Checkpoint Inhibitor-mediated Colitis”的文章，揭示了遺傳易感性評分在預測IMC中的關鍵作用。

研究方法

本研究是一項前瞻性隊列研究，旨在探索克羅恩病(CD)和潰瘍性結腸炎(UC)的遺傳易感性評分(PRS)與IMC之間的相關性。研究納入了1 316例接受ICI治療的非小細胞肺癌(NSCLC)患者和873例接受ICI治療的泛癌患者。研究的主要終點為IMC的發生率，次要終點包括無進展生存期(PFS)和總生存期(OS)。

研究結果

UC的PRS可預測IMC的發生

研究結果顯示，UC的PRS能夠預測IMC的發生。在1 316例接受ICI治療的NSCLC患者中，UC的PRS與所全部IMC(OR=1.35，95%CI：1.12～1.64，P=2×10-3)和嚴重IMC(OR=1.49，95%CI：1.18～1.88，P=9×10-4)均呈正相關(圖1)。這一結果在873名泛癌患者中也得到了驗證。

CD的PRS與IMC無顯著關聯

與UC不同，CD的PRSCD並未顯示出與IMC有關聯。這一結果表明，盡管CD和UC在臨床表現上存在一定的相似性，但其遺傳易感性可能存在顯著差異。

UC的PRS在聯合治療中的作用

特別值得注意的是，在接受抗PD-1/PD-L1和抗CTLA4聯合治療的患者中，UC的PRS對嚴重IMC的預測價值更高(OR=2.20，95%CI：1.07～4.53，P=0.03)。這表明在更為激進的治療方案中，遺傳易感性可能在IMC的發生中扮演更為重要的角色。

IMC對生存的影響

此外，研究結果表明IMC的發生與OS的延長相關。具體而言，全部IMC(HR=0.40，95%CI=0.24～0.66，P=3.0×10-4)和嚴重IMC(HR=0.23，95%CI=0.09～0.55，P=9.0×10-4)均與OS的延長相關(圖2)。然而，UC的PRS和CD的PRS與PFS和OS均無顯著關聯，提示IMC的發生可能與腫瘤免疫治療的療效有關，但其遺傳易感性與生存預後的關係可能更為複雜。

UC的PRS在不同肺癌亞型中的預測價值

在對肺癌亞型進行的分層分析中，患有腺癌的UC患者的PRS與所有等級的IMC(HR=1.43，95CI：1.06～1.93，P=0.02)和嚴重IMC(HR=2.12，95%CI：1.37～3.26，P=6×10-4)均呈正相關。而鱗狀細胞癌患者則未顯示出關聯，這可能與不同肺癌亞型的生物學特性和免疫治療反應有關。

總結

本研究首次將遺傳易感性評分與IMC的發生聯係起來，不僅加深了我們對IMC發病機製的理解，也為臨床提供了新的預測工具，有助於實現個體化醫療和精準治療。此外，研究還指出IMC的發生與患者生存情況相關，為IMC的管理提供了新的視角。

參考文獻

MIDDHA P, THUMMALAPALLI R, BETTI M J, et al. Polygenic risk score for ulcerative colitis predicts immune checkpoint inhibitor-mediated colitis[J]. Nat Commun, 2024, 15(1): 2568. DOI: 10.1038/s41467-023-44512-4.

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編輯：石頭

二審：且行

三審：清揚

排版：半夏