【CMT&CHTV 文獻精粹】
導語：本文為一項幹細胞療法相關研究，通過先進的細胞工程和精確的移植技術，研究團隊展示了人類多能幹細胞衍生的腸道神經係統前體細胞在修複腸道功能方麵的潛力，為治療先天性巨結腸症提供了全新的視角，有望減少患者重複手術的概率，從而改善患者的生活質量。
研究背景
在消化醫學領域，先天性巨結腸症(hirschsprung disease,HSCR)是一種嚴重的先天性疾病，影響約1/5000的活產嬰兒。HSCR由腸道內神經節細胞的缺失引起，導致腸道運動功能障礙，患者常常有便秘、腸梗阻等症狀，嚴重影響生活質量。目前手術切除無神經節細胞的腸段是唯一可行的治療方法，但術後患者仍可能遭受終身症狀的困擾，且往往需要多次手術。因此，開發新的治療方法以改善患者預後顯得尤為迫切。2024年5月，Gut雜誌發表了一篇題為“Human Enteric Nervous System Progenitor Transplantation Improves Functional Responses in Hirschsprung Disease Patient-Derived Tissue”的文章，為治療HSCR帶來了新的視角。
研究方法
本研究是一項原創性研究，旨在評估從人類多能幹細胞(human pluripotent stem cells，hPSCs)生成的腸道神經係統(enteric nervous system，ENS)前體細胞移植對HSCR患者衍生組織功能反應的影響。選用7例HSCR患者的手術廢棄的結腸組織進行研究。研究將患者組織分為移植組和對照組，移植組接受ENS前體細胞注射，對照組接受等量載體注射。評價指標包括移植後組織的基礎收縮活性、對電刺激的反應等。
研究結果
hPSC衍生ENS前體細胞的穩健生成與特征
研究首先描述了hPSCs穩健生成ENS前體細胞的過程，這些細胞表現出早期ENS前體細胞的轉錄和功能特征，且在體外條件下能夠分化為具有腸道特征的神經元和膠質細胞。具體來說，研究使用的方法能夠在6天內從多種hPSC係中高效產生高達60%～80%的SOX10陽性的ENS前體細胞。
ENS前體細胞在HSCR組織中的存活與遷移
研究進一步觀察了ENS前體細胞在HSCR患者衍生的結腸組織中的存活和遷移情況。通過ZsGreen標記的前體細胞在移植後的第7天、第14天和第21天的成像顯示，這些細胞不僅在移植區域存活，而且隨著時間的推移向周圍組織遷移，遷移麵積從第7天的(0.72±0.25)×106µm2增加到第21天的(1.49±0.59)×106µm2。
ENS前體細胞促進HSCR組織功能性改善
在功能性評估方麵，研究結果顯示，與對照組織相比，移植了ENS前體細胞的HSCR組織在基礎收縮活性和對電場刺激的反應上均有顯著提高，差異有統計學意義。
神經活性介導的功能性改善
研究中還使用了tetrodotoxin(TTX)來阻斷神經活性，結果表明，在TTX作用下，移植組織和對照組織對EFS的反應沒有顯著差異，這證實了移植細胞介導的功能性改善是通過神經活性實現的。此外，使用毒蕈堿受體拮抗劑阿托品和一氧化氮合酶抑製劑L-NAME的藥理學阻斷實驗進一步揭示了膽堿能和一氧化氮能神經活性在功能性改善中的作用。
移植細胞的神經亞型分化
通過對移植後第21天的細胞進行基因表達分析，研究還發現，與移植前的ENS前體細胞相比，移植後的細胞表現出TUBB3和S100β的上調，SOX10的下調，以及CALB2和NOS1的表達，這表明移植的ENS前體細胞在HSCR組織中分化為特定的腸道神經元亞型。
總結
本研究證明了hPSC衍生的ENS前體細胞能夠填充於HSCR患者組織中並提高功能反應。這一發現不僅為HSCR的細胞治療提供了新的方法，也為其他腸道神經病變的治療提供了新的思路。
參考文獻
JEVANS B, COOPER F, FATIEIEVA Y, et al. Human enteric nervous system progenitor transplantation improves functional responses in Hirschsprung disease patient-derived tissue[J]. Gut, 2024. DOI: 10.1136/gutjnl-2023-331532.
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編輯：石頭
二審：清揚
三審：碧泉
排版：半夏
