【CMT&CHTV 文獻精粹】
導語：晚期胃癌(AGC)的治療領域一直麵臨著嚴峻的挑戰，患者的預後仍然不容樂觀。HER2靶向治療、VEGF靶向藥物和抗PD-1抗體等藥物的組合，雖然已作為一線治療方案獲批，但主要適用於HER2陽性、PD-L1陽性或微衛星高度不穩定(MSI-H)的癌症患者，這些患者群體相對有限。HER2在胃癌或胃食管結合部(GEJ)癌中的檢出率僅為15-25%，而受體酪氨酸激酶(RTKs)的異質性表達也限製了分子靶向治療的應用範圍。此外，抗PD-1抗體納武利尤單抗聯合化療已在一些國家獲批作為AGC患者的一線治療方案，但在部分國家和地區的指南中，實際受益的患者主要是MSI-H(通常少於5%的患者)和/或PD-L1陽性(綜合陽性評分CPS>5)的腫瘤患者。
Claudin 18.2是一種緊密連接蛋白，由非惡性胃上皮細胞表達，並且在某些情況下會在癌細胞表麵暴露，使其成為藥物開發的新靶點。針對Claudin 18.2的單克隆抗體和免疫毒素等新型治療手段正在臨床試驗中展現出潛力。在III期SPOTLIGHT和GLOW試驗中，zolbetuximab(一種抗Claudin 18.2單克隆抗體)已被證明可以改善先前未治療的、高表達Claudin 18.2的AGC患者的OS和無進展生存期(PFS)。2024年3月，《Nature Reviews Clinical Oncology》雜誌發表了題為《Claudin 18.2 as a novel therapeutic target》的綜述，評估Claudin 18.2作為胃癌治療新靶點的潛力和臨床應用前景。
研究方法
該研究是一項係統性綜述，研究通過分析Claudin 18.2在胃癌組織中的表達情況、生物學功能以及針對該靶點的各類治療手段的臨床試驗數據，對Claudin 18.2靶向治療的有效性和安全性進行了綜合評價。
研究結果
Claudin 18.2作為胃癌治療的新靶點
研究首先確認了Claudin 18.2(CLDN18.2)在胃癌治療中的潛在價值。CLDN18.2是一種緊密連接分子，主要在非惡性胃上皮細胞中表達，但在惡性轉化過程中，其在腫瘤細胞表麵的可及性增加，使其成為癌症治療的理想靶點。研究指出，在兩項關鍵的III期臨床試驗中，針對CLDN18.2的抗體zolbetuximab與化療聯合使用，為晚期胃癌患者帶來了顯著的生存益處。
III期臨床試驗的突破性成果
在SPOTLIGHT和GLOW試驗中，zolbetuximab聯合標準化療方案，與單獨化療相比，顯著延長了患者的中位無進展生存期(PFS)和中位總生存期(OS)。具體數據顯示，在SPOTLIGHT試驗中，聯合治療組的中位PFS為10.61個月，而對照組為8.67個月，風險比(HR)為0.75;中位OS分別為18.23個月和15.54個月，HR為0.75。GLOW試驗也觀察到了類似的改善，中位PFS分別為8.21個月和6.8個月，HR為0.69;中位OS分別為14.39個月和12.16個月，HR為0.77。
新型治療手段的臨床潛力
除了zolbetuximab，研究還探討了其他針對CLDN18.2的新型治療手段，包括高親和力單克隆抗體、雙特異性抗體、CAR-T細胞和ADCs。這些治療手段在早期臨床試驗中展現出了對CLDN18.2表達胃癌患者的潛在療效。例如，CAR-T細胞療法CT041在I期臨床試驗中顯示出33.3%的客觀緩解率(ORR)和中位PFS為130天的積極結果。
治療響應與CLDN18.2表達水平的相關性
研究進一步分析了治療響應與CLDN18.2表達水平之間的關係。數據顯示，表達水平較高的腫瘤患者更可能從zolbetuximab治療中獲益。例如，在FAST試驗中，當腫瘤細胞中超過70%表達CLDN18.2時，患者的中位PFS為9.0個月，而表達水平在40-69%之間的患者，中位PFS僅為4.3個月。
治療的安全性和耐受性
研究還關注了CLDN18.2靶向治療的安全性和耐受性。盡管惡心和嘔吐是zolbetuximab治療中最常見的不良事件，但這些反應在治療初期的幾個周期後有所減輕，並且通過使用抗嘔吐藥物和調整輸注速率得到了有效管理。
總結討論
該綜述係統性地總結了Claudin 18.2作為胃癌治療靶點的生物學基礎和臨床前研究進展，詳細分析了針對該靶點的多種治療手段的臨床試驗結果，為未來的臨床實踐提供了有力的證據支持。特別是在III期臨床試驗中，zolbetuximab的加入顯著提高了患者的生存獲益，這一發現對於指導未來的胃癌個體化治療具有重要意義。此外，研究者還對Claudin 18.2在其他腫瘤類型中的表達和潛在治療應用進行了探討，為拓寬靶向治療的應用範圍提供了新的思路。
參考文獻：
Nakayama I, Qi C, Chen Y, Nakamura Y, Shen L, Shitara K. Claudin 18.2 as a novel therapeutic target[J].Nat Rev Clin Oncol. 2024;21(5):354-369. doi:10.1038/s41571-024-00874-2
編輯：且行
二審：清揚
三審：碧泉
排版：半夏
