【CMT&CHTV 文獻精粹】
導語：本文深入探討了一種創新的治療方法——利用封裝的增殖性人類肝細胞類器官(eLO)治療肝衰竭。肝衰竭作為一種臨床治療上的難題，其治療手段的有限性和供體器官的短缺，一直是醫學研究的瓶頸。該研究在現有治療方法的基礎上，開辟了一種新途徑。
肝衰竭是一種致命性疾病，其治療選擇有限，主要依賴於肝移植，但供體器官的短缺使得許多患者難以得到及時治療。因此，尋找替代療法具有重大臨床意義。近年來，細胞治療逐漸成為研究熱點，尤其是人類肝細胞移植。然而，原代人類肝細胞的獲取困難和質量控製問題限製了其臨床應用。
在2024年4月，《Cell Stem Cell》雜誌發表了一篇題為《Preclinical efficacy and safety of encapsulated proliferating human hepatocyte organoids in treating liver failure》的文章，為治療肝衰竭提供了新思路，探索了一種新型的細胞治療方法——使用封裝的增殖性人類肝細胞類器官(eLO)來治療肝衰竭。
研究方法
本研究是一項臨床前研究，旨在評估封裝的增殖性人類肝細胞類器官(eLO)在治療肝衰竭中的有效性和安全性。研究中使用了兩種肝衰竭模型：擴展性肝切除術後肝衰竭(PHLF)和對乙酰氨基酚(APAP)誘導的肝衰竭。研究分組包括對照組(使用空微囊的EMC)和實驗組(使用不同數量的eLO)。具體幹預方式為：在80%肝切除術後6小時，將5×106個eLO細胞經腹腔注射到小鼠體內，以評估其對PHLF的治療效果;在APAP誘導的肝衰竭模型中，小鼠在禁食後接受APAP注射，3小時後接受相同數量的eLO治療。
研究結果
eLO治療顯著提高生存率
本研究的核心發現之一是eLO治療顯著提高了肝衰竭小鼠的生存率。在PHLF模型中，對照組(EMC處理)的小鼠在術後第4天的死亡率達到了94%，而接受5×106個eLO細胞治療的小鼠，生存率顯著提高。具體數值顯示，來自不同供體的eLO治療組小鼠生存率分別為：供體1(14隻中的9隻存活)，供體2(10隻中的7隻存活)，供體3(10隻中的6隻存活)。此外，在APAP誘導的肝衰竭模型中，eLO治療組(10隻中的5隻存活)相較於對照組(15隻中的2隻存活)同樣展現出了提高生存率的顯著效果。
eLO改善肝功能指標
eLO治療不僅提高了生存率，還顯著改善了小鼠的肝功能指標。血清中的肝酶水平，包括ALT、AST、ALP、TBA和T-BIL，在eLO治療組中明顯降低，這些指標在對照組中則顯著升高。特別是，eLO治療後，血清中的人類白蛋白(hAlb)水平在6天內可檢測到毫克/毫升級的水平，遠高於先前報道的封裝PHHs移植中的納克/毫升級水平，表明eLO在體內至少提供了6天的肝髒功能支持。
eLO促進肝髒再生
肝髒組織學評估進一步證實了eLO治療的益處。eLO治療的小鼠在術後第2天顯示出較少的脂肪肝變，微血管異常顯著減少，並且肝細胞內細胞器逐漸積累。到了第3天，eLO治療組小鼠的肝髒顯示出接近正常的核形態和恢複的竇狀隙。此外，肝髒重量與體重的比值在eLO治療組中逐漸恢複，表明肝髒再生得到了顯著促進。
eLO降低炎症反應
eLO治療還顯著降低了肝髒的炎症反應。通過血液生化分析和組織學評估，eLO治療組小鼠的炎症標誌物，如IL-6和其他炎症因子，明顯低於對照組。這表明eLO可能通過減少內毒素和炎症來促進肝髒再生。
eLO對腸道屏障的保護作用
研究還發現，eLO治療改善了PHLF引起的腸道屏障功能障礙。eLO治療的小鼠顯示出更正常的腸道形態和降低的腸道通透性，這可能是通過減少腸道內毒素泄漏，進而減少肝髒炎症和促進肝髒再生。
eLO治療的安全性
在安全性方麵，eLO治療未觀察到急性或亞急性毒性，且在移植後的小鼠體內未檢測到人類mtDNA，表明eLO被限製在微囊內，未與其他組織整合。此外，ProliHHs在染色體和基因組水平上表現出高度穩定性，且在體內移植後未觀察到腫瘤形成，這進一步證實了eLO治療的安全性。
總結
本研究對eLO治療機製進行了全麵解析，創新性地使用封裝技術來提高細胞治療的安全性和有效性。eLO的封裝不僅提供了免疫保護，還保證了細胞的長期存活和功能，此外，eLO在治療肝衰竭中的多方麵效果，包括改善肝功能、降低炎症反應和促進肝再生，都顯示了其作為潛在治療手段的巨大潛力。盡管目前的研究是在動物模型上進行的，但其結果為未來的臨床研究提供了堅實的基礎。
參考文獻
Yuan X, Wu J, Sun Z, et al. Preclinical efficacy and safety of encapsulated proliferating human hepatocyte organoids in treating liver failure[J]. Cell Stem Cell. 2024 Apr 4;31(4):484-498.e5. doi: 10.1016/j.stem.2024.02.005.
編輯：十六
二審：清揚
三審：碧泉
排版：半夏
