【CMT&CHTV 文獻精粹】
導語：在腫瘤治療領域，針對特定生物標誌物的靶向治療已成為研究熱點。特別是對於HER2陰性、局部晚期不可切除或轉移性的胃或胃食管結合部腺癌患者，新的一線治療選擇的需求尤為迫切。CLDN18.2作為一種在正常胃細胞中表達並在惡性腺癌細胞中維持的蛋白質，已成為一個新的治療靶點。本文將詳細梳理一項關於Zolbetuximab(一種針對CLDN18.2的單克隆抗體)聯合CAPOX(卡培他濱和奧沙利鉑)作為一線治療的全球多中心、隨機、雙盲、Ⅲ期臨床研究——GLOW試驗的研究背景、方法、結果以及總結討論。
研究背景
胃腺癌是全球第五大常見癌症，而胃食管結合部腺癌的發病率在過去幾十年中顯著增加。由於早期患者往往無症狀，這些癌症通常在晚期或轉移階段才被診斷出來。對於HER2陰性、局部晚期不可切除或轉移性的胃或胃食管結合部腺癌患者，一線標準治療為含鉑的氟嘧啶類化療;然而，這些患者群體中存在巨大的未滿足醫療需求。CLDN18.2是一種緊密連接蛋白，僅在正常胃黏膜細胞中表達，並在大多數胃腺癌中得以保留。在惡性轉化過程中，胃粘膜細胞極性的喪失可能導致CLDN18.2變得更加暴露，從而容易被治療性抗體所接近。Zolbetuximab作為一種針對CLDN18.2的首創免疫球蛋白G1單克隆抗體，能夠介導抗體依賴性細胞毒性和補體依賴性細胞毒性，作用於CLDN18.2陽性的胃腺癌細胞。
研究方法
GLOW研究是一項全球性、雙盲、Ⅲ期臨床試驗，旨在評估Zolbetuximab聯合CAPOX作為一線治療對CLDN18.2陽性、HER2陰性、局部晚期不可切除或轉移性胃或胃食管結合部腺癌患者的療效和安全性。研究共篩選了2,333名患者，其中507名CLDN18.2陽性腫瘤患者被隨機分配至Zolbetuximab聯合CAPOX組或安慰劑聯合CAPOX組。研究的主要終點是無進展生存期(PFS)，關鍵次要終點包括總生存期(OS)、客觀緩解率(ORR)和反應持續時間(DOR)。所有患者的基線特征在兩組間大體平衡。
研究結果
GLOW研究達到了其主要終點PFS，使用Zolbetuximab治療的患者的中位PFS為8.21個月，而安慰劑組為6.80個月(風險比HR=0.687，95%置信區間CI0.544–0.866，P=0.0007)。此外，關鍵次要終點OS也顯示出顯著差異，Zolbetuximab組的中位OS為14.39個月，安慰劑組為12.16個月(HR=0.771，95%CI0.615–0.965，P=0.0118)。在安全性方麵，Zolbetuximab組和安慰劑組≥3級的不良事件發生率相似，分別為72.8%和69.9%。最常見的不良事件包括惡心、嘔吐、貧血、中性粒細胞計數下降等。
總結討論
GLOW研究的結果表明，將Zolbetuximab加入CAPOX方案作為一線治療，可顯著改善CLDN18.2陽性、HER2陰性、局部晚期不可切除或轉移性胃或胃食管結合部腺癌患者的PFS和OS。這一發現證實了之前II期和Ⅲ期研究中觀察到的將Zolbetuximab加入化療所帶來的生存益處。此外，GLOW和SPOTLIGHT研究顯示了相似的疾病進展或死亡風險降低幅度，以及相似的死亡風險降低幅度。這些研究結果支持對CLDN18.2作為一個新的治療靶點的驗證，並表明Zolbetuximab與化療聯合使用可以延長患者的生存期。盡管在GLOW和SPOTLIGHT研究中，治療組的客觀緩解率相似，但PFS和OS的臨床益處是顯著且具有統計學意義的。此外，研究還表明CLDN18.2是一個在HER2陰性患者群體中普遍存在的生物標誌物。研究的局限性包括未能對預設的亞組進行統計學效力分析，以及未評估Zolbetuximab與Nivolumab的聯合使用。盡管如此，Zolbetuximab聯合CAPOX的治療方案展現了可管理的安全性和顯著的生存益處，提示了其在生物標誌物選定的患者群體中作為新的一線治療標準的潛在可能。未來，對CLDN18.2的腫瘤表達進行生物標誌物檢測，以及Zolbetuximab與化療的聯合使用，可能會成為這類患者群體的新的治療標準。
參考文獻：
Shah MA, Shitara K, Ajani JA, et al. Zolbetuximab plus CAPOX in CLDN18.2-positive gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: the randomized, phase 3 GLOW trial[J]. Nat Med. 2023;29(8):2133-2141.
編輯：十六
二審：清揚
三審：碧泉
排版：半夏
