幽門螺杆菌(Hp)是胃癌最重要、但可控的危險因素，我國Hp感染率高達55.8%1，而Hp又是慢性胃炎的主要病因，在消化性潰瘍的發病中亦起主要作用。
幽門螺杆菌(Hp)是胃癌最重要、但可控的危險因素，我國Hp感染率高達55.8%1，而Hp又是慢性胃炎的主要病因，在消化性潰瘍的發病中亦起主要作用。
對於本篇內容的“主角”，在臨床中，您是否經常被問到這些“焦點”問題，並感到困惑：
Hp胃炎的危害是什麼?
如果患者仍然陽性應立即進行再次治療嗎?
為什麼四聯方案中需要添加抑酸藥物，選擇標準是什麼?
如果你也對上述問題感到困惑，今天由北京大學第一醫院成虹教授為您帶來的幹貨滿滿一期雲分享，一定不要錯過!
幽門螺旋杆菌的致病性
1.是否所有幽門螺旋杆菌(Hp)陽性患者都必須接受根除治療?
Hp感染總是會導致胃炎1。一旦感染Hp，在進行胃鏡檢查或組織學檢查時就可以看到慢性活動性胃炎等胃黏膜炎症。
由於Hp還與很多臨床疾病密切相關，因此早在《幽門螺杆菌胃炎京都全球共識》2中即建議“治療所有的Hp感染者，除非有抗衡因素”。同樣，我國發布的《第六次全國幽門螺杆菌感染處理共識報告》3也強調了這一點，指出“Hp胃炎是一種感染性疾病，無論有無症狀或並發症，隻要證實Hp感染，且無抗衡因素者都需要接受根除治療。”
此外，根除Hp更重要的獲益是為了降低感染者胃癌發生風險。Hp感染是胃癌的一個重要可控的危險因素，已有大量流行病學研究證實，很多還是來自我國的大樣本臨床研究，例如山東臨朐研究、福建長樂研究等均提示根除Hp可以顯著降低胃癌發生風險。
現在更有研究提示，根除治療還可以逆轉Hp所致的胃黏膜萎縮、腸化3。
Hp還與一些胃外疾病相關，如Hp與不明原因的缺鐵性貧血(IDA)、免疫性血小板減少性紫癜(ITP)和維生素B12缺乏有關1。在這些疾病中，應該尋找並根除Hp。
2.Hp胃炎的危害是什麼?
首先，Hp感染是一種感染性疾病，可在人與人之間相互傳播，其主要定植在胃黏膜上皮細胞表麵。大多數人的幽門螺杆菌感染在兒童期獲得，如果不進行幹預，多數感染者到成年期即為終身攜帶。長期的慢性感染會引起慢性炎症，隨著炎症的進展，就有可能發生胃黏膜萎縮、腸化、非典型增生，甚至胃癌。Hp的慢性感染，最嚴峻的問題就是增加感染者未來發生胃癌的風險。
3.既然京都共識推薦治療所有Hp陽性者，那麼Hp菌株毒力分型還有意義嗎?
我們強調隻要感染Hp，都會增加感染者未來發生胃癌的風險。不同的Hp菌株類型，其風險也存在一定的差異，例如細胞毒素相關蛋白(CagA)和空泡毒素相關蛋白(VacA)陽性通常說明存在Hp感染，致病力較強，致癌性也更強一些。但需要注意的是，即便是低毒力的菌株，如CagA、VacA陰性，也同樣有致癌性。
其實對於Hp感染，無論毒力高低，給感染者帶來的臨床疾病風險還與生活飲食習慣、遺傳背景等具有相關性。在臨床工作中，很多沒有症狀的患者通常會問，沒有家族史，需不需要根除Hp呢?在診療實踐中，如果建議患者去做分型檢測，如果發現是高毒力菌株，那麼患者知曉自己的分型致病性更強，患者的治療意願和配合依從性通常也會更好。
4.是否沒有Hp感染就沒有胃病了呢?
通常人們提到的胃病多指慢性胃炎、消化性潰瘍等胃部疾病，而Hp感染確實是這類慢性胃腸疾病最主要的病因。但除Hp感染外，藥物因素，情緒因素、飲食因素，都可引起胃黏膜損傷，引起慢性胃炎，包括消化性潰瘍。再有，如果患者有明顯的慢性活動性胃炎等，而Hp檢測又是陰性，此時還要考慮Hp檢測假陰性的情況，並排除這種可能性。
5.一人感染Hp是否需要家庭同治?
《國六共識》3特意強調了關於家庭成員之間Hp的診斷和治療的管理問題，此前李兆申院士也牽頭製定了《中國居民家庭Hp感染的防控和管理專家共識》4強調以家庭為單位管理Hp。Hp是一種感染性疾病，而家庭中的兒童又是Hp的易感人群，如果家庭中成年人有Hp的感染者，家庭中的兒童就容易被感染。因此，根除Hp可以減少細菌在家庭成員之間的傳播，自然也就降低了根除成功後的再感染風險，同時也保護了家庭中的兒童，降低了兒童感染的風險。
另外，由於目前所有的治療方案都存在一定的治療失敗率，細菌是否成功獲得根除，還需要在治療後通過呼氣檢查判斷，隻有真正地成功根除幽門螺杆菌，才能夠確實地保護家人、同時降低感染者未來各種相關疾病的發生風險。
幽門螺杆菌的檢測
1.很多醫生會忽略了病史和查體，C14呼氣試驗檢測陰性即會告知患者檢查正常。更適合基層診斷Hp感染的方法是什麼?
任何一種檢測方法都存在假陰性和假陽性的情況。無論是C14還是C13的呼氣試驗，也都會存在假陰性和假陽性情況。
當檢測值在臨界值附近時，檢測結果常不可靠。如假設檢測臨界值是100，當檢測結果在50~100之間，或者100~150之間，即臨界值上下50%時不能除外結果假陰性或假陽性可能。此時可以間隔一段時間複查或采用其他方法進一步進行檢測。另外，還可以結合患者的臨床疾病判斷，例如患者已經患有慢性胃炎，消化性潰瘍等幽門螺杆菌相關疾病，如果呼氣試驗顯示陰性，即使在臨界值附近，也可以考慮判斷為有Hp感染。
一些因素會影響呼氣檢測的準確性，如藥物、胃腸道菌群變化、某些疾病狀態等，因此當呼氣檢測值不是在上述臨界值期間時，也存在一定的假陰性和假陽性的可能，對於每一位個體檢測者，都需要結合患者自身的具體情況綜合分析。
呼氣試驗還可以用於根除治療後療效評估，評估時間應在完成治療停藥至少4周後。某些臨床疾病，例如消化性潰瘍的患者，通常可能在停用抗生素後，還需要抑酸治療，這些藥物也會影響呼氣試驗的準確性。因此，指南共識3也建議停用抑酸藥物至少2周，鉍劑、抗生素(包括具有抗菌作用的中藥)至少4周。因此，在用呼氣試驗檢查時，需要綜合考慮藥物、相關臨床疾病以及檢測值是否在臨界值附近等情況來綜合判斷。
2.Hp耐藥檢測和基因檢測在臨床實際工作中的意義?
細菌耐藥性檢測是近年來國內外指南關注的問題，當前臨床的耐藥檢測方法主要有細菌培養和分子生物學方法。
對於感染性疾病，最理想的是在開始抗生素治療前進行細菌耐藥檢測，然後根據檢測結果選擇敏感的抗生素進行治療。但Hp是比較特殊的細菌，體外培養比較困難且成功率較低。體外培養獲得Hp菌株需要通過胃鏡檢查來獲得患者的胃黏膜組織、然後再進行體外細菌分離培養。由於胃鏡檢查是有創檢查，而且在國外的檢測費用也較高，患者接受度較低。因此，根除前常規進行細菌耐藥性檢測在臨床實踐中較難實現，目前各國指南主要推薦的是經驗性的根除治療。
但對於多次治療失敗的患者，還是建議進行細菌耐藥性的檢測後再行治療。今年發布的國六和馬Ⅵ指南1，3，推薦對於初次治療失敗的患者，可以考慮進行幽門螺杆菌耐藥基因檢測。另外，近年來，隨著PCR技術逐漸在醫院普及，使用分子生物學方法檢測Hp耐藥基因型，對指導抗生素治療也具有重要價值。
實際上在有條件的情況下，尤其在細菌耐藥率較高的地區，無論是在初次治療前還是多次治療失敗後，進行細菌耐藥性檢測均是理想的選擇。
幽門螺杆菌的根除治療
1.我國推薦的初次Hp根除治療方案是什麼?療程多長?如何管理不良反應?
成虹教授：最新《國六共識》仍推薦了鉍劑四聯方案作為Hp感染者的初次和再次治療方案，療程14天。另外，這次共識還首次推薦了二聯方案用於感染者的初次和再次治療。我國推薦含鉍劑四聯方案是與逐漸升高的細菌耐藥率相關，在方案中增加鉍劑可以克服細菌耐藥性，提高根除率。
治療過程中的不良反應主要與抗生素有關，因此，需要臨床醫生了解不同的抗生素對應都有哪些不良反應。
例如阿莫西林最常見的不良反應是皮疹，如果出現應立即停藥。
克拉黴素最主要的不良反應是口苦，如果事先告知患者，出現後則不需要停藥;
但它還有另一個不良反應是心律失常，如果患者既往有心髒病史，一旦出現心律失常，則需要立即停藥。
而左氧氟沙星的不良反應發生率也較高，對於有心髒疾病和腦血管疾病的患者需要慎重。四環素要注意對肝腎的影響;
呋喃唑酮最嚴重的不良反應是神經炎，個別患者還可能出現藥物熱，當以上這些不良反應發生時，需要停藥。
馬Ⅵ指南1推薦對於無法獲得鉍劑的地區，可以選擇伴同方案(PPI、阿莫西林、克拉黴素和一種硝基咪唑類藥物同時給藥)，但由於該方案中含有三種抗生素，不良反應發生率較高。我國不推薦伴同方案，一方麵是因為我們能夠獲得鉍劑，另一方麵是同時使用三種抗生素不但不良反應發生率高，初次治療失敗後選擇再次治療方案會更加困難。
因此，在選擇抗生素時，一方麵是要注意細菌耐藥的問題，例如無論患者是初次治療還是補救治療，盡量不要選擇既往已經應用過的容易產生繼發性耐藥的抗生素，如克拉黴素、左氧氟沙星。
另一方麵還要關注患者的基本情況，合並用藥越多，基礎疾病越多，在治療過程中發生不良反應的風險也就越高。
此外，臨床醫生還要了解這些藥物之間的相互作用，比如克拉黴素與他汀類藥物間的相互作用。隻有關注到這些問題後，醫生才能更好地為患者選擇合適且不良反應發生率低的治療方案。
近年，二聯療法備受關注，我們的臨床研究顯示，二聯療法在初治或複治患者中均可獲得良好的療效。
我們近期發表在國際雜誌“Helicobacter”的一項研究，采用鉀離子競爭型酸阻滯劑(富馬酸伏諾拉生，沃克)聯合阿莫西林(阿莫仙)補救治療已經一次或多次治療失敗的患者，獲得了超過90%的根除率。
對於老年患者、合並多種基礎疾病的特殊人群，我們采用二聯方案治療幽門螺杆菌感染也獲得了超過90%的根除率。
2.初次根除後需要間隔多久複查?如果患者仍然陽性應立即進行再次治療嗎?
無論是初次治療還是補救治療，在一次治療結束後，都應當評估Hp是否根除成功。需要至少停用抗生素4周以上，才能夠進行呼氣試驗檢測判斷Hp是否被根除。今年國六指南3推薦需停用抗生素4~6周後評估，目的是適當延長複查間隔時間，可以降低檢測結果假陰性的發生率。
對於治療失敗的患者，通常如果沒有必須治療的疾病指征，例如活動性潰瘍、胃淋巴瘤，一般建議間隔3~6個月後再進行補救治療。對於多次治療失敗的患者，如果能夠至少間隔半年以上時間再進行根除治療，有可能會獲得比較好的治療效果。
另外，對於補救治療的患者，如果沒有進行細菌耐藥性檢測，在選擇抗生素的時候就一定要注意避免重複選擇那些容易產生繼發性耐藥的抗生素，如克拉黴素和左氧氟沙星。這兩種抗生素對Hp的作用具有 “全或無”的特點，而且繼發耐藥率高，如果在既往治療方案中應用失敗了，再次使用很有可能體內的Hp對它們已經產生耐藥性，很容易導致再次根除失敗。因此，建議在補救治療時應注意盡量選擇不容易發生繼發性耐藥的抗生素，例如阿莫西林、四環素和呋喃唑酮。
此外，抑酸不充分也是導致治療失敗的一個重要原因。臨床可以通過增加抑酸藥物的劑量、選擇不容易受CYP2C19代謝基因型影響的抑酸藥物或具有更好抑酸效果藥物(如新型酸阻滯劑)，以減少因抑酸不充分所導致的治療失敗，提高根除率。
由於治療幽門螺杆菌的療程多采用14天療程，患者對治療的依從性也是影響治療成敗的重要原因之一。在治療之前與患者進行充分的溝通，在選擇方案的時候盡量選擇不良反應發生率低的抗生素組合方案，提高患者的依從性，也有助於提高根除成功率。我們在臨床上應用二聯方案已有10多年了，我們的研究顯示，不管是初治還是複治患者，二聯方案的不良反應發生率均低於四聯方案，再加上應用的藥物種類少，因此患者的依從性通常都比較好。
3.為什麼四聯方案中需要添加抑酸藥物，選擇標準是什麼?
在目前所有的Hp根除方案中都需要使用抑酸藥物。那為何在治療方案中一定要聯合應用抑酸藥物呢?
最主要的原因是Hp的存活和複製依賴於胃內pH值。在低酸環境下，Hp處於增殖不活躍的狀態，當使用抑酸藥物使胃內的pH升高至5~6以上水平時，Hp才能進入比較活躍的增殖狀態，而用來根除Hp的抗生素如阿莫西林、克拉黴素等，主要是用於細菌的增殖狀態，此時抗生素才能發揮出良好的抗菌作用。因此，如果隻用抗生素，不但很難殺滅Hp，還會誘導Hp對抗生素耐藥。
抑酸效果越好，抑酸越充分，越能夠使抗生素達到更理想、更好的抗菌效果。一些PPI會受到CYP2C19代謝基因型的影響，在快代謝型或中間代謝型的患者中，抑酸效果就不會太理想。針對這類患者選擇PPI時，建議盡量選擇受CYP2C19代謝基因型影響小的抑酸劑。近年在國內上市的新型鉀離子競爭型酸阻滯劑(P-CAB)，由於其首劑全效、強效抑酸的效果，已經被《國六共識》推薦用於幽門螺杆菌的根除治療，該藥與阿莫西林組合的二聯方案已經成為國內學者熱點關注的方案。
4.我國推薦的四聯根除方案中的抗生素組合的原則是什麼
《國六共識》5仍然重點推薦了含鉍劑的四聯方案，並拓展了5種抗生素組合方案：即PPI+鉍劑+兩種抗生素的組合(阿莫西林聯合克拉黴素、阿莫西林聯合左氧氟沙星、四環素聯合甲硝唑、阿莫西林聯合甲硝唑、阿莫西林聯合四環素)。但值得注意的是，並不是任意兩種抗生素都可以組合，這需要基於不同抗生素的抗菌機製來選擇，例如抑菌劑一般不可以適合和與殺菌劑組合在一起，通常具有相同抗菌機製的兩種抗生素在體內合用後才能得到良好的抗菌效果。
5.對於需要長期服用抗血小板藥物的心血管疾病患者，根除Hp的獲益是什麼?
在Hp感染者中，應用抗血小板藥物(例如阿司匹林)或非甾體抗炎藥(NSAIDs)會增加患者消化性潰瘍及其並發症(如消化道出血)的風險。計劃開始長期應用抗血小板藥物的患者建議行Hp檢測及治療，以降低這些患者發生消化道出血的風險，尤其對於有消化性潰瘍病史患者。
6.Hp根除治療過程中如何有效進行患者教育?
在導致治療失敗的因素中，除細菌耐藥外，患者的治療依從性也是重要原因。Hp根除治療目前需要14天的療程，長療程可能帶來治療依從性不佳。因此，對患者的教育重點是使患者首先能夠完成14天的療程，避免忘記服藥或者漏服。四聯方案需要使用兩種抗生素，再加上PPI和鉍劑，並且早晚均需要服藥，不同的藥物間還要區分飯前或飯後服用，容易導致漏服。二聯方案，由於應用的藥物少，方案的不良反應發生率低，患者的依從性也相對較高。
再有患者通常看到藥物種類較多劑量也較大，也會產生恐懼心理。因此，首先需要向患者強調根除治療的意義;其次要告知患者治療失敗後再次治療容易造成細菌耐藥，再次根除會更加困難;另外，要提前告知患者可能的不良反應，當出現一些胃部不適、頭暈、惡心等症狀時不要恐懼，如果症狀不嚴重，沒有發生藥物過敏反應，盡量要堅持服藥，爭取首次治療即根除成功。
與患者的溝通隨訪方式上，目前主要通過門診就診時醫患溝通;讓患者注冊互聯網問診平台，服藥期間通過線上方式進行溝通隨訪等。治療後還需要告知患者要複查，了解細菌是否根除成功。臨床中，我們會遇到有些消化性潰瘍的患者，治療後症狀緩解了就以為是根除成功，但實際並不一定，因此要跟患者強調按療程服藥，停藥4周後再進行呼氣試驗判斷是否根除成功。確認根除治療是否成功的目的一方麵是降低感染者未來消化性潰瘍，甚至胃癌的發生或複發風險，並且也可以阻斷Hp在家庭成員間的傳播。
