非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)是一種導致脂肪在肝髒中堆積的神秘疾病，原因不明。它是一種世界上最常見的肝病。

在一項新的研究中，來自美國弗吉尼亞大學醫學院的研究人員發現了NAFLD的一種關鍵觸發因素。這一新的見解有助於解釋年輕人所患的這種疾病，並可能首次導致人們開發出針對它的治療方法。相關研究結果發表在2023年1月的Genome Research期刊上，論文標題為“Redistribution of lamina-associated domains reshapes binding of pioneer factor FOXA2 in development of nonalcoholic fatty liver disease”。

罪魁禍首是什麼?皺褶(wrinkles)在包含我們的DNA的細胞區室---細胞核---中形成。先前的研究已表明，這些形成皺褶的細胞核可能參與了常見的代謝性疾病，如糖尿病和脂肪肝，甚至是衰老本身。這項新研究取得的結果強化了這一發現，並可能導致靶向這些皺褶來阻止脂肪肝並可能減緩或逆轉衰老的療法。

論文通訊作者、弗吉尼亞大學藥理學係高級研究員Irina M. Bochkis博士說，“我們發現了一種涉及細胞核和核纖層(nuclear lamina)的共同機製，導致了老年人和患有NAFLD的年輕人的肝髒中的脂肪堆積。我們的發現可能導致新的療法，旨在恢複核纖層的功能，以控製異常基因並逆轉年輕的NAFLD患者或老年人的脂肪肝。”

了解NAFLD

脂肪肝在大量飲酒的人中很常見---肝髒中過多的脂肪儲存是一個人大量飲酒的特征。但是NAFLD會影響那些很少喝酒或根本不喝酒的人，特別是老年人和2型糖尿病患者。約有40%的70歲以上的人患有NAFLD。

對許多人來說，脂肪肝不會引起任何症狀。他們甚至可能不知道自己患有脂肪肝。但對其他人來說，它可以引起虛弱、疲勞和腹痛，降低生活質量。不幸的是，目前沒有任何治療方法。

醫生們一直在努力了解是什麼引發了NAFLD，但是這些新發現表明，它可能是由包含我們細胞操作指令的“硬盤”內部的故障引起的，至少部分上是如此。這些變化始於細胞核，也就是我們的染色體所儲存的地方，並改變了某些基因的活性，最終導致了肝髒中的脂肪堆積。

這項新的研究表明，故障開始於細胞核的一個部分，即核纖層。核纖層在核膜和包含在其中的遺傳物質(稱為染色質)之間起著拴住作用。Bochkis和她的團隊發現，核纖層中皺褶的形成影響了控製脂肪儲存的基因的活性。當這些基因變得過度活躍時，肝髒就會被多餘的脂肪塞滿，導致NAFLD發生。

為了驗證他們的發現，Bochkis團隊觀察了從21～51歲的年輕NAFLD患者身上采集的肝細胞。他們的發現正如他們所料：皺褶的核纖層。他們說，這有助於解釋為什麼這種疾病會影響任何年齡的人，並且應該有助於識別那些有風險的人。

通過靶向核纖層中的有害變化，Bochkis團隊可能能夠開發出治療甚至預防NAFLD(可能還有其他代謝性疾病，甚至衰老)的方法。比如，Bochkis之前表示，科學家們可能能夠使用定製的病毒將不同的核纖層蛋白遞送到肝髒中來讓核膜的表麵保持平滑並恢複細胞的正常功能。

Bochkis說，“目前沒有治療NAFLD的方法，也沒有對患者進行分層的方法。"我們的發現可能會導致分層的改進和一種沒有副作用的新療法：恢複核纖層功能使細胞恢複到具有適當基因表達的健康狀態。”

參考資料：

Xiaolong Wei et al. Redistribution of lamina-associated domains reshapes binding of pioneer factor FOXA2 in development of nonalcoholic fatty liver disease. Genome Research, 2023, doi:10.1101/gr.277149.122.