臨床營養支持被克氏外科學譽為二十世紀外科學的四大進展之一，臨床營養學被外科醫生視為“救命”的分支學科，挽救了無數重症病人的生命，確保了很多外科手術實施的可能。其中，腸外營養支持是臨床營養治療的重要手段。然而，腸外營養治療帶來的一係列並發症嚴重影響病人的救治效果。文獻報道，腸外營養支持治療過程中出現糖代謝障礙可導致病人感染風險增高1.4倍，死亡風險增高1.77倍。但目前對其發生機製尚不清楚，臨床上缺乏有效預防及治療相關並發症的有效方法。

2023年2月14日，南京大學醫學院王新穎課題組、南京醫科大學李朝軍教授、薛斌教授合作，在 Nature Metabolism 期刊發表了題為：Total parenteral nutrition impairs glucose metabolism by modifying the gut microbiome 的研究論文。

這項工作發現了腸道菌群及其代謝產物介導細胞功能調節全身糖代謝在腸外營養相關糖代謝障礙中的作用機製，並找到了緩解此並發症的潛在療法。

迄今為止，臨床上廣泛認為，腸外營養治療過程中靜脈輸注葡萄糖、胰島素不足或過多是引起糖代謝紊亂的原因。盡管目前腸外營養治療期間已嚴格遵循葡萄糖供給及胰島素使用標準操作規範，但腸外營養治療過程中病人的糖代謝紊亂發生率仍然達到25%。表明除了葡萄糖/胰島素給予量以外，還存在其他可能的機製影響糖代謝障礙的發生。進一步闡明腸外營養治療相關糖代謝紊亂的潛在機製對改善病人臨床結局，提升腸外營養的安全性與有效性十分重要。

南京大學醫學院王新穎教授團隊在對256例臨床腸衰竭病人的診療數據分析中發現，腸外營養供能達到80%所需能量以上的病人中糖代謝障礙(HOMAIR>2.69)發生率達到驚人的50%，且其與病人不良結局(ICU入住率，感染發生率，器官損傷率)密切相關。隨之在全腸外營養動物模型中也發現了胰島素抵抗，肝糖原儲存減少，胰島素信號和糖原合成相關通路出現異常等現象。

考慮到腸道菌群對機體的代謝、免疫等各方麵均存在重要影響。該團隊分別針對小鼠及腸衰竭病人的腸道菌群進行了16s RNA檢測，菌群移植等實驗。結果發現在高劑量腸外營養組乳杆菌屬豐度顯著降低。同時，小鼠的非靶標代謝組學提示，與乳杆菌屬密切相關的色氨酸代謝通路顯著下調，其中吲哚乙酸(IAA)在小鼠腸道內容物及病人血液中的濃度減少最為明顯。此外，接受全腸外營養(TPN)小鼠腸道內容物的Abx小鼠(使用混合抗生素清除腸道菌群的小鼠模型)同樣出現了糖代謝障礙等現象。提示腸道菌群及其代謝產物在腸外營養相關糖代謝障礙中可能發揮重要作用。

在使用IAA對TPN小鼠進行幹預後，發現IAA可顯著緩解此類小鼠的糖代謝障礙，同時其還影響調節機體糖代謝穩態重要因子GLP-1的表達。隨後，該團隊開展了小鼠及人體腸道類器官的實驗，結果發現使用IAA刺激之後，類器官增殖相關基因(Ki-67)，L細胞分化相關基因(Pax6、Foca1、Ngn3)及促進GLP-1分泌(Gcg) 等相關基因均表達上調。

最後，該團隊使用GLP-1類似物——利拉魯肽對全腸外營養(TPN)小鼠進行了幹預，結果發現，利拉魯肽可有效緩解TPN誘導的糖代謝障礙，同時降低小鼠死亡率。

綜上所述，該研究進一步證明了腸外營養長期使用導致的糖代謝障礙與病人臨床結局密切相關。同時發現，乳杆菌屬豐度降低，IAA減少，引起L細胞中Gcg的表達下調，GLP-1分泌減少是腸外營養相關糖代謝障礙的機製，而GLP-1類似物可能是緩解此損傷的重要治療藥物。

南京大學醫學院王新穎教授、南京醫科大學李朝軍教授、薛斌教授為論文共同通訊作者;南京大學醫學院博士生王鵬、孫海峰及南京大學醫學院附屬金陵醫院博士後古麗蘇杜姆為論文的共同第一作者。該研究得到了國家自然科學基金委、江蘇省自然科學基金委、國家衛健委等基金的支持，同時也得到合作實驗室及清華大學陳曄光教授課題組的大力協助與支持。