導讀：

來源於多能幹細胞的人類腸道類器官(HIOs)為研究人類腸道器官發生和生理提供了一個有價值的模型，但它們缺乏充分概括人類腸道生物學和疾病複雜性所需的免疫成分。最近，有研究團隊成功開發出下一代腸道類器官，其中包括功能性免疫係統的關鍵元件。

近日，美國辛辛那提兒童醫院的研究人員在Nature Biotechnology上發表了題為“In vivo development of immune tissue in human intestinal organoids transplanted into humanized mice”的研究。該研究通過在具有人源化免疫係統的小鼠腎包膜下移植HIO來生成含有免疫細胞的HIO，為未來研究感染或過敏原驅動的腸道疾病提供了框架。

研究背景

腸道免疫組織含有多種免疫細胞類型，以保護粘膜屏障免受入侵者的侵害。腸道相關淋巴組織(GALT)在免疫係統中起著非常關鍵的作用，沿著腸道分布在整個黏膜層。免疫-上皮之間的相互聯係對於維持腸道穩態、防禦病原體以及對飲食成分和共生細菌的免疫耐受至關重要。細胞因子介導的免疫-上皮相互關聯與胃腸道組織發育、穩態和疾病狀態有關。目前需要新的人體模型來代表患者特異性的胃腸道免疫組織，以更深入地了解通常導致慢性人類疾病的胃腸道免疫係統紊亂。

在過去的十年中，多能幹細胞(PSC)的人類腸道類器官(HIO)提高了我們對人體腸道發育，生理學和疾病的認識。PSC衍生的HIO模型的一個關鍵特征是能夠產生複雜的人類腸道組織。然而，這個係統缺乏通常在發育胎兒腸道中發現的發育中的免疫細胞。

人類免疫細胞整合到移植的HIO中

為了解決這個問題，研究人員通過在具有人源化免疫係統的小鼠腎包膜下移植HIO來生成含有免疫細胞的HIO。人源化免疫係統小鼠模型通常用於研究人類造血或炎症疾病，可通過在NOD/SCID/Il2rg−/− (NSG)小鼠等淋巴減少小鼠中植入人類外周血白細胞、造血幹細胞或胎兒組織(骨髓、胸腺和/或肝髒)來生成。

在移植第12、16和20周時，團隊發現類器官已包含從人源化小鼠遷移而來的多種類型的人類免疫細胞，其中包括CD45+細胞和稱為腸道相關淋巴組織(GALT)的重要細胞結構。聚類分析發現了腸道中主要的12種免疫細胞類型(例如T細胞、B細胞、先天淋巴細胞)以及組織特異性免疫細胞(如上皮淋巴細胞、粘膜相關的不變T樣細胞和LTi樣細胞)。此外，IHC染色顯示，HIO在發育過程中促進並影響了淋巴濾泡結構的形成和成熟。

研究進一步證實，當人源化組織暴露於特定細菌抗原時，才會產生一種關鍵類型的免疫信號細胞——功能性M細胞。例如將發育中的小腸內部暴露在大腸杆菌碎片中，才會誘導類器官組織分泌抗體。

總之，這項研究證明了體內具有GALT樣結構和M細胞的HIO模型為食物過敏、腸道感染性疾病的研究和粘膜疫苗的開發提供了機會。

參考資料：

https://www.nature.com/articles/s41587-022-01558-x#citeas