肝細胞癌(HCC)是最常見的原發性肝癌，肝切除和肝移植都被認為是潛在的治愈選擇。然而，高複發率會影響預後，這取決於主要的HCC病理特征或複發的類型和時間。雖然人們通常非常關注第一次的治療流程，但缺乏對複發性HCC(rHCC)治療流程的認識。
在這些情況下，手術仍然是重做肝切除術和挽救性肝移植的治愈選擇。此外手術治愈並非總是可行的，在當前個性化醫療時代，新興全身靶向免疫化療也應被優先考慮。
NO.01、複發模式及預後意義
第一次治療後，HCC的5年複發率高達70%，複發與幾個不同的因素有關。就病理學外觀而言，世界衛生組織第五分類根據組織病理形態學定義了八種HCC亞型：脂肪性肝炎、透明細胞、大梁肉瘤、硬腫性、嫌色症、纖維板層癌、中性粒細胞豐富型和淋巴細胞豐富型。根據基因表達譜，已經區分了六個不同的亞類(G1–G6)。結合這些特征，可以描繪出與腫瘤侵襲性相關的特定風險概況，這在很大程度上是詳細的。在這些危險因素中，血管侵襲性(如大骨小梁亞型)、TP53富集(G1–G3亞類)、肉瘤改變(如粘膜炎樣肉瘤亞型)與預後不良相關。另一方麵，染色體穩定性(G4–G6亞型)和淋巴細胞過度中性粒細胞浸潤(如脂肪性肝炎)與良好預後相關。
此外，考慮到複發時間(早期與晚期)或接受的治療類型(PLR與PLT)，複發可能以不同的複發模式為特征。HCC可能在肝內複發(IHR)或肝外部位複發(EHR)。肝內複發通常是PLR之後的主要挑戰。相反，肝外複發主要由肺結節組成，雖然不那麼頻繁，但與肝內複發相比預後較差。
在過去十年中，越來越多的人關注肝內複發模式的兩種不同事件。第一種是肝內轉移(IM)事件，而第二種是多中心發生(MO)事件。Sakon等人進一步將IM事件分類為局部IM，其中rHCC沿著腫瘤血流(TBF)或靜脈引流發展;以及全身IM，其考慮了殘餘肝髒再生過程中循環腫瘤細胞(CTC)引起的複發。
相比之下，MO似乎更可能與新發腫瘤形成有關，並通常包括多發性結節性疾病。
就複發時間而言，早期複發與IM事件相關，而晚期複發與MO事件相關。Imamura等人確定了PLR後複發的兩個高峰：早期1年(基本遵循IM機製)和晚期4年(歸類為MO病因)。值得注意的是，目前沒有指南將組織病理學、遺傳和IM/MO模式作為rHCC治療模式的一部分。
NO.02、複發性肝細胞癌的治療選擇
再次肝切除術
肝切除術被認為是肝細胞癌患者的主要治療方法，是非肝硬化患者的首選選擇。另一方麵，肝硬化的HCC切除術需要仔細選擇患者和足夠的手術技能，需要通過對Child-Pugh或MELD評分等對肝功能狀態進行評估。此外，可通過測量肝靜脈壓力梯度或肝硬度間接排除臨床相關門靜脈高壓的存在，以降低術後失代償的風險。
目前，尚無關於rHCC最佳治療方案的指南或臨床流程。在可行的情況下，多數專家同意再切除術是rHCC的最佳治療選擇。在過去的20年中，已經發表了大量相關研究，再切除術5年總生存率(OS)從30%到60%不等。
肝移植
許多移植中心推薦將肝移植(LT)作為rHCC的挽救方法。補救性肝移植(SLT)被提議作為滿足米蘭標準的患者的理想治療方法，同時治療癌症和潛在的肝硬化。然而，許多專家質疑是否可以用RH代替LT。一項Meta分析將SLT與RH進行比較，結果顯示SLT在手術和術後短期結果方麵不如RH，但在總體OS和PFS方麵有更好的結果。事實上，在SLT中，必須考慮更複雜的手術，特別是對於被認為患有更晚期肝硬化的患者。Lim等人最近的一項研究。特別是表明，與RH組相比，SLT組的90天死亡率顯著更高。然而，盡管圍手術期風險較高，但與 RH 相比，SLT 仍可能實現更好的DFS。
采取任何一種策略的決定顯然受到機構實踐的偏見，因此，SLT和RH之間的任何比較可能都不完全可靠。目前一些專家認為，如果患者因為肝功能惡化或任何其他疾病影響不耐受第二次肝切除術，應將患者列入肝移植名單。
局部區域治療
射頻消融術(RFA)在直徑達3 cm的小原發性肝癌患者中，與手術切除術一樣有效，可實現長期生存。與手術治療相比，其發病率較低，出血量可忽略不計，且鄰近正常肝實質不受損傷。此外，對於因肝功能不全、多灶結節、腫瘤位置或術後粘連而無法接受手術切除的患者，RFA是一種潛在的治療選擇。
rHCC的另一種治療方法是經動脈化療栓塞(TACE)，盡管其並非出於治愈目的。據報道，TACE治療原發性肝癌的中位OS為30個月，3年生存率為29%;rHCC報告的結果可能較差。該介入治療應提供給不適合手術切除、SLT或RFA的患者。盡管一項研究報告，TACE在微血管受累的情況下優於RH和RFA，但大多數文獻認為TACE是姑息性的，因此它被廣泛用於治療無法用RH或RFA治療的結節較大或數量較多的腫瘤。
全身性治療
當複發出現在移植標準的範圍之外並且不適合局部治療時，存活率很低，但在某些情況下仍可以考慮全身治療。近年來，針對HCC的有效全身治療才得以實現——自從索拉非尼問世，全身治療已成為晚期HCC的治療標準。此後，已有數種藥物在這一環境中進行了試驗均顯示出對晚期HCC的治療效果，瑞戈非尼被批準作為索拉非尼治療肝癌疾病進展患者的二線治療;而侖伐替尼作為一線治療表現出非劣效性;之後多納非尼在與索拉非尼的一線治療治療中優於索拉非尼而被批準。
雖然納武利尤單抗和帕博利珠單克隆抗體應用於不可切除HCC，對比索拉非尼未能顯著改善主要研究終點，但PD-L1抑製劑阿替利珠單抗聯合貝伐珠單克隆抗體的RCT獲得陽性結果，該聯合治療方案已獲得FDA批準用於晚期HCC的一線治療。目前，較多有關PD-1抗體單藥或聯合其他治療方法用於肝切除術後複發性HCC治療的研究也正在開展。
