近日，哈爾濱醫科大學附屬第一醫院孫備教授團隊在國際知名學術期刊《Advanced Science》(中科院1區，IF: 17.521)上，在線發表了題為“Tumor Cell Derived Lnc-FSD2-31:1 Contributes to Cancer-Associated Fibroblasts Activation in Pancreatic Ductal Adenocarcinoma Progression through Extracellular Vesicles Cargo MiR-4736”的研究成果。該項研究全部在哈爾濱醫科大學附屬第一醫院肝脾外科教育部重點實驗室實施並完成。哈爾濱醫科大學附屬第一醫院肝脾外科教育部重點實驗室為本文第一單位，哈爾濱醫科大學附屬第一醫院孫備教授、陳宏澤教授為共同通訊作者，哈爾濱醫科大學附屬第一醫院耿興隆，李樂為共同第一作者。

胰腺癌因其在體內位置隱蔽，且無特異生物標誌物用於檢測，多數患者發現時已是晚期，且病情進展迅速，所以較難醫治。胰腺癌腫瘤微環境中腫瘤相關成纖維細胞(Cancer-associated fibroblasts, CAFs)具有促進胰腺癌組織增殖、侵襲、轉移、血管生成、免疫抑製及耐藥等作用，在胰腺癌的演變和進展中發揮了重要作用。然而，CAFs與胰腺癌細胞的相互作用機製尚未闡明。本研究發現腫瘤來源的lnc-FSD2-31:1通過外泌體來源的 miR-4736調控CAFs自噬和纖維化，將為實現胰腺癌的診斷和精準治療提供積極意義。

長鏈非編碼RNA(long non coding RNA, lnc RNA)，是一類長度超過200個核苷酸，無蛋白質編碼功能的RNA分子。越來越多的研究發現lncRNA參與腫瘤的發生、增殖、侵襲和轉移、凋亡等過程。同時，多項研究結果表明lnc RNA與胰腺癌發生、增殖、侵襲轉移及耐藥性有著重要的關係。孫備教授團隊通過對臨床上胰腺癌長生存期(>5年)和短生存期(<6個月)患者腫瘤組織行轉錄組學鑒定出489種差異表達的lnc RNA，相比其他的差異表達的lnc RNA，lnc-FSD2-31:1在長期生存患者腫瘤組織內表達顯著增高。進一步統計學分析以及分子生物學實驗表明lnc-FSD2-31:1負向調控胰腺癌進展。

外泌體是一種直徑為50~200 nm的納米級雙層脂質包裹體結構，可攜帶母體細胞特征性生物信息分子，如蛋白質、脂質、脫氧核糖核酸、信使RNA以及lncRNA等生物學信息，廣泛存在於體液中，包括血液、眼淚、尿液、唾液、乳汁、腹水等。外泌體可作為細胞間運輸載體將生物分子傳遞給其他細胞，參與多種生物學行為。研究表明，相對於正常細胞，腫瘤細胞可以分泌更多的外泌體。外泌體參與腫瘤發生發展的多種過程，包括促進腫瘤的發生、發展、轉移和產生耐藥以及引起腫瘤微環境的改變。結合KEGG分析，該團隊人員從人胰腺癌組織中原代分離CAFs，並建立CAFs-腫瘤細胞3D培養係統，發現CAFs激活標誌物α-SMA 與腫瘤細胞內lnc-FSD2-31:1的表達水平呈顯著負相關。采用外泌體抑製劑GW4869可以顯著改善lnc-FSD2-31:1上調所引起的CAFs的變化。這些實驗結果表明，腫瘤細胞來源的lnc-FSD2-31:1通過外泌體抑製CAFs的激活，進一步抑製腫瘤進展。隨後的研究發現， lnc-FSD2-31:1通過外泌體運輸的miR-4736抑製CAFs的激活。外泌體來源的miR-4736通過靶向ATG7抑製自噬並促進CAFs激活。這一結果也在轉基因小鼠體內得到驗證。

在過去的幾十年裏，人們在開發有效的治療胰腺癌的方法上做出了巨大的努力。在分子靶向的時代，針對胰腺癌的靶向治療有望成為治療的突破口。該項研究經轉化後可以實現胰腺癌精準靶向治療，具有重要的理論意義和潛在的臨床應用價值。

據了解，該研究受到哈爾濱醫科大學附屬第一醫院優秀青年科學基金，哈爾濱醫科大學第一附屬醫院科研創新基金，黑龍江省博士後基金，中國國家自然科學基金會，黑龍江省自然科學基金的資助。團隊負責人孫備教授長期致力於胰腺炎以及胰腺癌的臨床與基礎研究，並先後主持省部級重點科研項目，國家自然科學基金等課題多項。

羅岩