在一項新的研究中，來自美國德克薩斯大學MD安德森癌症中心的研究人員發現了一種新型的三種免疫療法的聯合使用，靶向T細胞和髓樣抑製細胞(myeloid-derived suppressor cell, MDSC)中的免疫檢查點，成功地重編程了腫瘤免疫微環境(tumor immune microenvironment,TIME)，並大大改善了胰腺癌臨床前模型中的抗腫瘤反應。相關研究結果近期發表在Nature Cancer期刊上，論文標題為“Targeting T cell checkpoints 41BB and LAG3 and myeloid cell CXCR1/CXCR2 results in antitumor immunity and durable response in pancreatic cancer”。

        在這項新的研究中，這些作者在小鼠和人類胰腺癌中使用了全麵的免疫分析，以係統地確定免疫療法抵抗性機製並研究潛在的治療靶標。他們發現，中和腫瘤免疫微環境的幾種不同的免疫抑製機製極大地提高了實驗室模型的生存率，指出了這種極其致命的無反應性的癌症的潛在治療方案。

        論文共同通訊作者、德克薩斯大學MD安德森癌症中心癌症生物學教授Ronald DePinho博士說，“這種三聯免疫療法在我們的模型中導致了前所未有的治愈性反應。普遍的觀點是胰腺癌對免疫療法無能為力，但這項臨床前研究表明，胰腺癌在正確的聯合療法麵前也會很脆弱。此外，這些靶標在人類胰腺癌樣本中的存在，提出了令人興奮的可能性，即這種治療組合有一天可以幫助我們的患者。”

        胰腺癌是美國癌症死亡的主要原因之一，部分原因是80%的病例是在晚期診斷出來的。胰腺癌也被認為是“非免疫原性的”，意味著它對常用的抗PD-1和抗CTLA-4免疫檢查點抑製劑沒有反應。這部分是由於腫瘤免疫微環境中的免疫抑製條件造成的，但這種抵抗背後的機製還沒有完全被理解。

        這些作者使用高維免疫分析和單細胞RNA測序來研究腫瘤免疫微環境如何受到多種免疫療法的影響。他們確定了特定的免疫檢查點蛋白---41BB和LAG，它們在功能衰竭的T細胞中高度表達。

        在測試針對這些免疫檢查點的抗體時，這些作者觀察到，與單獨使用任何一種抗體或其他免疫檢查點抑製劑的治療相比，使用41BB激動劑和LAG3拮抗劑聯合治療的動物模型中的腫瘤進展速度更慢，抗腫瘤免疫指標水平更高，生存率也明顯提高。值得注意的是，這些臨床前研究忠實地反映了人類數據中缺乏抗PD1或抗CTLA-4療法的療效。他們還證實這兩種治療靶標存在於人類胰腺癌樣本中：81%和93%的被分析患者的T細胞分別有41BB和LAG3表達。

        鑒於這種雙重組合療法沒有完全消除已建立的腫瘤，他們還研究了對腫瘤免疫微環境進行重編程以進一步使腫瘤對免疫療法敏感的努力。在基線時，腫瘤免疫微環境含有大量表達CXCR2的髓樣抑製細胞，CXCR2是一種與招募免疫抑製細胞有關的蛋白。單獨抑製CXCR2會減少MDSC的遷移並阻斷腫瘤的生長，但這並不是治愈性的。這促使他們考慮組合靶向41BB、LAG3和CXCR2。

        正是這種三重組合，在90%的臨床前模型中導致了腫瘤的完全消退並改善了總生存率。在一種更嚴格的會出現多個自發產生的腫瘤並具有更高的治療抵抗性的實驗室模型中，該三重組合在超過20%的病例中實現了腫瘤的完全消退。

        DePinho說，“這些是令人鼓舞的結果，特別是考慮到胰腺癌缺乏有效的免疫療法選擇。通過靶向阻礙免疫反應的多種協同機製，我們可以給T細胞一個攻擊這些腫瘤的戰鬥機會。當然，我們仍然需要看到這種組合如何在臨床上轉化為一種安全和有效的方案，我們邀請其他研究人員在這些結果的基礎上進行研究。我們樂觀地認為，胰腺癌，以及希望其他非免疫原性癌症，最終都能在聯合免疫療法中變得脆弱。”

        這些作者指出，這些特殊的免疫療法藥物目前正作為單體療法進行臨床試驗，這表明有可能將這種三聯療法迅速轉化為臨床研究。

        參考資料：

        Pat Gulhati et al. Targeting T cell checkpoints 41BB and LAG3 and myeloid cell CXCR1/CXCR2 results in antitumor immunity and durable response in pancreatic cancer. Nature Cancer, 2022, doi:10.1038/s43018-022-00500-z.