胰腺癌是美國第三大致命的癌症類型，其僅次於肺癌和結直腸癌，盡管其並不常見，但其仍然是最難有效治療的癌症之一，因為胰腺癌幹細胞會對常規和靶向性療法快速產生耐受性，比如化療和新型的癌症免疫療法，因此，胰腺癌患者的5年生存率僅為10%左右。近日，一篇發表在國際雜誌Nature Communications上題為“Smarcd3 is an epigenetic modulator of the metabolic landscape in pancreatic ductal adenocarcinoma”的研究報告中，來自加利福尼亞大學等機構的科學家們通過研究揭示了胰腺癌細胞如何通過利用一組特殊蛋白來抵禦療法的攻擊，這組特殊蛋白通常會抑製腫瘤從而幫助癌細胞躲避療法並快速生長。

此前研究結果表明，胰腺癌對療法的耐受性是由其對常規製劑的不同反應所引起的，而腫瘤細胞的異質性(多樣性)，尤其是促進對療法耐受性的幹細胞特征會促進這種反應。這項研究中，研究人員調查了轉變表觀基因組學(告訴基因組應該做什麼的眾多蛋白)而不是基因組的變化(具體到基因本身)是如何驅動癌細胞耐受性發生的。

研究者Reya說道，胰腺癌幹細胞是一種惡性的癌細胞，其能抵禦常規療法並驅動腫瘤複發，這類幹細胞依賴於表觀遺傳調節機製來保護自身並促進癌症的生存和生長。於是我們就想通過研究來識別出癌症幹細胞所使用的基本工具和機製，從而更好地理解癌症對療法耐受性背後的機製，或許如何規避癌細胞的耐受性。

於是研究人員鎖定了名為SMARCD3的蛋白，其是能調節染色質的SWI/SNF家族蛋白中的成員之一，染色質是形成染色體的DNA和蛋白質的混合體，其也是機體發育過程中幹細胞功能所需要的。盡管SWI-SNF亞單位通常能作為一種腫瘤抑製子，而研究人員則發現，SMARCD3在癌症中會被放大，在胰腺癌幹細胞中的豐度較高，且在人類疾病中會被上調和增加。當研究人員從胰腺癌模型中剔除SMARCD3後，該蛋白的缺失會降低腫瘤的生長並改善患者的生存率，尤其是在化療的背景下。

研究者指出，重要的是，我們發現，SMARCD3能幫助控製脂質和脂肪酸的代謝，其與癌症對療法的耐受性和患者較差的預後直接相關。相關研究數據表明，對療法耐受的胰腺癌細胞依賴於SMARCD3來幫助確保其能避免抗癌療法並侵襲性生長的代謝藍圖，這就使得SMARCD3有望成為後期科學家們開發潛在療法的一種新型靶點。

綜上，本文研究結果表明，SMARCD3或許有望作為一種特殊的表觀遺傳學調節子，從而幫助研究人員建立侵襲性胰腺癌細胞的代謝藍圖以及有望作為一種開發新型抗癌療法的潛在靶點。

原始出處：

Ferguson, L.P., Gatchalian, J., McDermott, M.L. et al. Smarcd3 is an epigenetic modulator of the metabolic landscape in pancreatic ductal adenocarcinoma. Nat Commun 14, 292 (2023). doi：10.1038/s41467-023-35796-7