大鼠肉瘤病毒(RAS)突變是在大約30%的人類癌症中檢測到的遺傳事件，其特定的RAS亞型通常因癌症類型的不同而不同。柯爾斯滕大鼠肉瘤病毒(KRAS)的突變約占所有RAS突變的85%。

        據報道，大約40%的人類結腸癌和90%的胰腺癌病例中存在KRAS基因的致癌突變。表皮生長因子受體(EGFR)是參與腫瘤生物學和治療的重要分子。KRAS是EGFR信號通路的重要組成部分，它激活了下遊的生長相關信號通路--快速加速型纖維肉瘤(Raf)--絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)和磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/AKT。

        近日，來自岐撫大學藥物發現與醫學信息科學聯合研究生院的研究者們在Molecular Therapy: Nucleic Acids雜誌上發表了題為“Chemically modified MIR143-3p exhibited anti-cancer effects by impairing the KRAS network in colorectal cancer cells”的文章，該研究證實了化學修飾的MIR143-3P通過破壞結直腸癌細胞中的KRAS網絡發揮抗癌作用。

        柯爾斯滕鼠肉瘤病毒(KRAS)突變在許多癌症中經常被檢測到，並且是主要的驅動基因。因此，KRAS抑製劑一直是人們廣泛研究的對象。研究者開發了化學修飾的MIR143-3P(MIR143#12)，它比其他商業抑製劑具有更高的抗癌活性和核酸酶抗性。

        MIR143#12通過抑製大鼠肉瘤病毒(RAS)的整個網絡，通過沉默KRAS、SOS1之子(SOS1)、AKT和細胞外信號調節激酶(ERK)而誘導細胞凋亡，從而有效地抑製結腸癌和胰腺癌細胞的生長。

        研究者們研究了MIR143#12在不同KRAS突變的結直腸癌細胞係中的機製優勢。在結腸癌細胞中，由於小幹擾RNA(SiRNA)沉默KRAS並不降低AKT或ERKs的蛋白表達水平，其作用比單獨敲除KRAS的作用更強。

        KRAS mRNA募集係統被稱為效應信號通路下的“正回路”，可能是導致KRAS突變癌症對MIR143#12和siRNAs不敏感的原因之一。在一項體內研究中，研究者新證明了MIR143#12在抑製生長的情況下誘導腫瘤微環境中的新血管生成。根據目前的結果，關鍵是不僅要下調KRAS，而且要下調整個KRAS信號網絡，這可能通過MIR143#12來完成。

        總之，研究者新證明了MIR143#12在注射部位附近的腫瘤邊緣區域誘導了新的血管生成。盡管這一結果表明對腫瘤生長有積極作用，但毛細血管周圍出現了壞死區。據報道，MIR143-3p通過靶向肺癌血管生成的負調控因子VASH1而誘導血管生成。因此，MIR143#12對腫瘤血管生成的影響值得進一步研究。

        雖然MIR143#12對正常細胞生長的影響可以忽略不計，但從副作用的角度來看，開發一種以腫瘤特異性方式傳遞MIR143#12的藥物輸送係統是重要的。然而，近年來，幾種核酸藥物，如Patisiran和新冠肺炎冠狀病毒2019年(MRNA)疫苗，已被批準用於臨床，並使用脂質納米顆粒作為藥物輸送係統。

        隨著這些藥物的發展，核酸藥物越來越受到人們的重視。PATSIRAN是一種RNA幹擾治療劑，通過特異性抑製肝髒中的TRAT合成來治療TTH家族性澱粉樣變性。關於抗癌核酸藥物的創新開發，需要從療效和副作用的角度對腫瘤特異性藥物輸送係統進行進一步研究。

        參考文獻

        Nobuhiko Sugito et al. Chemically modified MIR143-3p exhibited anti-cancer effects by impairing the KRAS network in colorectal cancer cells. Mol Ther Nucleic Acids. 2022 Sep 7;30:49-61. doi: 10.1016/j.omtn.2022.09.001.