近日，國際病理學領域權威期刊《The Journal of Pathology》 (IF:7.996，Ranking: Pathology 5/77)在線發表了北京大學腫瘤醫院柯楊教授團隊題為《Absence of NOTCH1 mutation and presence of CDKN2A deletion predict progression of esophageal lesions》的研究報告。依托該課題組在我國食管癌高發區開展的大規模食管癌人群篩查隊列(“ESECC研究”，NCT01688908)開展巢式病例對照研究，首次揭示了同一個體食管癌前階段基因改變與最終癌變之間關聯，發現“NOTCH1基因突變水平降低”與“CDKN2A基因缺失增加”可有效預測病變進展為癌的整體風險，為實現“食管癌內鏡篩查後的精準監測”提供了重要科學依據。課題組劉萌飛副研究員、劉英副研究員和周仁博士為該論文的共同第一作者，課題組負責人柯楊教授與何忠虎研究員為共同通訊作者。

食管癌是我國的高發腫瘤之一。以“碘染指示下的上消化道內鏡檢查”為主要手段的早期篩查是我國當前食管癌防治工作的主要抓手。對篩查中發現的攜帶輕、中度癌前病變者給予不同頻率的內鏡複查監測是食管癌篩查整體方案中的重要組成部分。目前，我國主要以篩查時食管病變的“病理診斷級別”確定篩查後續內鏡監測方案。具體而言，病理診斷為“輕度或中度異型增生者”推薦每3年或每1年進行1次內鏡複查，病理診斷“未達異型增生者”不要求內鏡複查。

然而，柯楊團隊前期對大樣本食管癌篩查專病隊列的縱向隨訪發現，若僅依據“病理診斷”進行篩查後內鏡監測，將有相當比例的食管癌病例因未被準確識別並納入複查計劃而失去被保護的機會，嚴重影響內鏡篩查的整體保護效果。尋找 “食管病變進展風險預警標誌物”，聯合“病理診斷”實現篩查後內鏡複查監測的個體化與精準化，是突破這一瓶頸問題的關鍵策略。

本項研究依托該課題組在我國食管癌高發區開展多年的大規模食管癌人群篩查隊列(“ESECC研究”，NCT01688908)基線內鏡篩查、複查監測和長期隨訪，對篩查對象中27對“進展者”和“未進展者”進行精細匹配，並對其初始內鏡篩查和內鏡複查時的病變活檢組織進行全外顯子測序(Whole Exome Sequencing, WES)。通過比較“進展組”及“未進展組”的體細胞突變、拷貝數變異(Copy Number Alteration, CNA)及突變特征信息，探索食管病變進展的預警標誌物。

研究揭示，癌前病變階段的體細胞“NOTCH1基因突變水平降低”和“CDKN2A基因缺失增加”可對病變進展為食管癌的風險進行早期預警，其組成的“基因評分”可對內鏡下碘染異常但病理診斷未報告高級別病變個體的進展風險進行分級。宏觀流行病學分析顯示，“高風險組”累積進展風險高達“低風險組”的5.31倍。這一結論在來自於另一人群隊列的24對外部樣本中被成功驗證。應用該基因評分將有助於病理學家識別可能被病理診斷“遺漏”或“風險低估”的高危進展個體，從而提升篩查後內鏡隨訪監測的精準度及保護率，實現食管癌篩查後“個體化精準監測”。

柯楊教授課題組近二十年來紮根我國食管癌高發區現場，建立了多個高規格設計的自然人群及臨床專病隊列，持續關注食管癌病因學及精準防治領域瓶頸問題。團隊前期已基於宏觀流調數據構建了符合我國人群特點的“食管惡性病變現患風險預測模型”和“食管病變進展風險預測模型”，為食管癌篩查前“精準識別高危人群”和篩查後“個體化精準監測”提供了科學易用的風險分級工具。在食管癌相關生物標誌物領域，開展高規格設計的流行病學研究，證明了口腔中11種微生物分布特征及血清中3種腫瘤相關抗原(TAA)自身抗體對食管惡性病變發生風險的早期預警價值。本研究在前期工作基礎上，進一步從基因組學層麵為食管癌篩查後“精準監測”提供了新的候選標誌物。這一係列工作將為建立和完善“宏觀-微觀相結合”的“食管癌精準篩查策略”奠定關鍵基礎，具有明確的公共衛生意義和轉化應用價值。

論文鏈接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/path.5970