鐵死亡(ferroptosis) 是2012年由哥倫比亞大學 Brent. R. Stockwell 實驗室發現的一種依賴於鐵的新的細胞死亡方式，由過度堆積的過氧化脂質 (peroxidized lipids) 誘導發生，其形態特征，作用方式以及分子機製與凋亡、壞死等細胞死亡方式截然不同。 p53 是一個擁有廣泛而強大功能的抑癌基因，超過一半的腫瘤患者帶有p53突變。自1979年p53基因被發現以來，p53一直是分子生物學和腫瘤學的“明星分子”。p53主要作為轉錄因子，激活或者抑製多種下遊靶基因的轉錄來行使功能。這些靶基因的作用主要包括誘導細胞周期停滯，DNA修複，調節細胞代謝，細胞衰老，細胞凋亡，以及新近發現的誘導細胞發生鐵死亡等。 羅斯威爾帕克癌症研究所王新江、西安交大二附院李俊輝等人在 Molecular Cancer Therapeutics 期刊發表了題為： Small MoleculeMMRi62Induces Ferroptosis and Inhibits Metastasis in Pancreatic Cancer via Degradation of Ferritin Heavy Chain and Mutant p53 的研究論文。 該研究發現，小分子MMRi62能夠在攜帶KRAS和/或p53基因突變的 胰腺導管腺癌 (PDAC)細胞中誘導 鐵死亡 ，從而抑製腫瘤生長並防止其轉移。這表明MMRi62是一種鐵死亡誘導劑， 為開發治療胰腺癌的新候選藥物鋪平了道路。

胰腺癌 (Pancreatic Cancer) ，是一種惡性程度很高，診斷和治療都很困難的消化道惡性腫瘤。近年來，胰腺癌發病率和死亡率明顯上升，胰腺癌早期的確診率不高，發現時往往已是晚期，此時癌細胞已經擴散，難以治療，5年生存率不足7%，是預後最差的惡性腫瘤，因此也被稱為“癌中之王”。而胰腺導管腺癌 (PDAC) 是胰腺癌的最主要類型，占胰腺癌的90%。 據WHO最新數據，胰腺癌是2020年中國發病人數第7的癌症 (2020年預計新增12萬) ，死亡人數第6的癌症 (2020年預計死亡12萬) 。 胰腺導管腺癌(PDAC)的一個獨特特征是存在KRAS和p53基因突變，它們驅動了疾病的發展，並使癌細胞產生抗藥性，還能增強癌細胞的侵襲，促進轉移。 小分子MMRi62，最初被鑒定為具有p53非依賴性促凋亡活性的靶向MDM2-MDM4的小分子，在體外和體內實驗中顯示出抗胰腺導管腺癌(PDAC)活性。

在這項研究中，研究團隊發現，MMRi62通過誘導細胞死亡來抑製胰腺導管腺癌(PDAC)細胞的增殖、克隆形成和腫瘤生長。並進一步發現，MMRi62誘導的細胞死亡方式是鐵死亡(ferroptosis)，與自噬增加、活性氧種類增加以及NCOA4和鐵蛋白重鏈 (FTH1) 的溶酶體降解有關。除了誘導鐵蛋白重鏈(FTH1)的降解，MMRi62還誘導突變體p53蛋白的降解，從而移植了癌細胞的轉移。 有趣的是，MMRi62誘導的鐵死亡發生在具有KRAS和p53基因雙突變或單p53基因突變的胰腺導管腺癌(PDAC)細胞係中。在原位異種移植胰腺導管腺癌(PDAC) 細胞的 小鼠模型中，MMRi62能夠抑製與體內NCOA4和突變p53下調相關的小鼠腫瘤生長。 值得注意的是，MMRi62完全消除了原位腫瘤向遠處器官的轉移，這與MMRi62在體外抑製細胞遷移和侵襲的能力一致。 這些發現表明，MMRi62是一種新型鐵死亡誘導劑，能夠抑製胰腺導管腺癌(PDAC) 細胞的生長 和轉移。 總的來說，這項研究表明，在臨床前模型中，MMRi62能夠在攜帶KRAS和/或p53基因突變的胰腺導管腺癌(PDAC)細胞中誘導鐵死亡，從而抑製腫瘤生長並防止其轉移。 目前，還沒有鐵死亡誘導劑獲批上市，但這項發現表明， MMRi62可以誘導胰腺導管腺癌 (PDAC) 細胞的鐵死亡，有望作為一種鐵死亡誘導劑來治療頑固性癌症。