在一項新的實驗中，一名患有晚期胰腺癌的名叫Kathy Wilkes的女性在來自美國國家癌症研究所和普羅維登斯癌症研究所的研究人員對她自身的免疫細胞進行功能強化後，看到她的腫瘤急劇縮小，這突出說明了有朝一日一種潛在治療各種癌症的新方法。相關研究結果發表在2022年6月2日的NEJM期刊上，論文標題為“Neoantigen T-Cell Receptor Gene Therapy in Pancreatic Cancer”。

Wilkes沒有被治愈，但她說自從去年6月的一次性治療後，她剩下的癌症已經沒有增長的跡象。

Wilkes追蹤到千裏之外的一位科學家，要求他嚐試這個實驗，說道，“我知道常規的化療不會挽救我的生命，我是為了挽救我的生命。”

這項新的研究探討了一種利用免疫係統構建能夠尋找並摧毀腫瘤的“活藥物”新方法。弗雷德-哈欽森癌症研究中心的Josh Veatch博士(未參與這項新的研究)說，“這真地很令人興奮。這是第一次這種治療方法在一種非常難以治療的癌症類型中起作用。”他提醒說，這隻是第一步，還需要進行更多的研究，他指出Wilkes是已知的僅有的兩個嚐試過這種確切方法的人之一，而且這種方法在另一名病人身上失敗了。然而，Veatch說，這些發現僅是“原則性證實這是有可能的”，其他科學家們也在測試這種類型的免疫療法。

T細胞是關鍵的免疫士兵，能夠殺死病變的細胞，但癌症往往會躲過它們。醫生們已經學會了如何加強T細胞來對抗某些類型的白血病和淋巴瘤。他們在患者的T細胞中加入了一種稱為嵌合抗原受體(CAR)的人工受體，這樣由此產生的CAR-T細胞就能識別血癌細胞外部的抗原標誌物，並進行攻擊。但這種CAR-T細胞療法對更常見的實體瘤不起作用，因為這些腫瘤不帶有同樣的危險標誌物。

在這項新的研究中，論文共同通訊作者、普羅維登斯癌症研究所研究員Eric Tran對Wilkes的T細胞進行了基因改造，使它們能夠發現隱藏在她的腫瘤細胞內的一種突變蛋白，而且這種突變蛋白僅存在於腫瘤細胞中而不存在於健康細胞內。

這是如何做到的?某些分子位於細胞的表麵，讓免疫係統先睹為快，了解細胞內的蛋白。如果T細胞表麵上的複雜受體既能識別人體遺傳上獨特的“HLA”分子，又能識別嵌入這種分子中的一個蛋白片段是靶突變蛋白片段，那麼T細胞就能抓住機會進行攻擊。

這是一種稱為T細胞受體(TCR)療法的方法。Tran強調說，這項研究仍然是高度實驗性的，但他說Wilkes的顯著反應“讓我樂觀地相信我們在正確的軌道上”。

NEJM期刊頂級編輯Eric Rubin博士說，這項新的研究提出了最終能夠靶向多種致癌突變的可能性。他說，“我們討論的是將腫瘤細胞與非腫瘤細胞區別開來的機會這是我們以前無法做到的。”

Wilkes因患有胰腺癌接受了化療、放療和外科手術。後來醫生在她的肺部發現了新的腫瘤---胰腺癌已經擴散，這是一個沒有良好治療手段的階段。

Wilkes知道一些科學家們正在測試免疫療法，以對抗不同的難以治療的腫瘤，而且活組織檢測顯示KRAS基因的一種特定的突變---G12D---正在促進她的癌症生長。她通過搜索找到了Tran，因為Tran在2016年與他人一起發表了一項關於一個T細胞亞群的研究，指出該T細胞亞群天然擁有的受體能夠發現這種相同的KRAS突變。

Wilkes也有正確類型的HLA分子。因此，Tran和他的同事、腫瘤學家Rom Leidner博士得到了美國食品藥品管理局(FDA)的許可，對她的T細胞進行重編程使之表達對抗這種KRAS突變蛋白的T細胞受體(TCR)。

他們從Wilkes的血液中提取T細胞，在實驗室中對它們進行基因改造而表達這種TCR，然後在體外培育出數十億個表達這種TCR的T細胞，即TCR-T細胞。在輸注由此產生的TCR-T細胞6個月後，她的腫瘤縮小了72%，而且Wilkes說最近的檢查顯示她的病情仍然穩定。

Tran說，目前還不清楚為什麼這項實驗在另一名患者身上失敗了，盡管該病例的失敗教訓促使對Wilkes的治療發生了一些變化。

這些作者已經開展了一項小型臨床研究，以進一步測試這種TCR-T細胞療法對由“熱點”突變引發的無法治愈的癌症患者的治療效果。

參考資料：

Rom Leidner et al. Neoantigen T-Cell Receptor Gene Therapy in Pancreatic Cancer. New England Journal of Medicine, 2022, doi:10.1056/NEJMoa2119662.

Cornelis J.M. Melief. T-Cell Immunotherapy against Mutant KRAS for Pancreatic Cancer. NEJM, 2022, doi:10.1056/NEJMe2204283.