HER2在結直腸癌中的分布及預後作用
轉移性結直腸癌(mCRC)預後較差，5年生存率低於20%，是全球第二大常見的癌症死亡原因。表皮生長因子受體-2(HER2)擴增在乳腺癌中最為常見，最早的抗HER2靶向藥物也是針對乳腺癌研發的。其次，在胃癌中約有10%~15%的患者存在HER2擴增，而且抗HER2靶向藥物聯合化療在這些患者中也取得了非常好的療效。最近幾年發現在結直腸癌中約有5%左右的患者伴有HER2擴增。抗HER2靶向治療正在成為HER2擴增轉移性結直腸癌的潛在治療方法。近期研究使用曲妥珠單抗聯合療法研究HER2靶向性取得了其令人鼓舞的結果。
HER2是表皮生長因子受體(EGFR)家族中的一種跨膜受體。過度表達通常由基因擴增引起，導致腫瘤細胞增殖、侵襲和轉移。HER2的靶向治療是一種成熟的治療策略，適用於20%的乳腺癌患者和10%～20%的HER2擴增的胃癌患者。
HER2擴增發生在5%的RAS/BRAF野生型mCRC患者中，在KRAS腫瘤突變患者中也有報道。HER2狀態與腫瘤分期無關;然而，HER2擴增在左側結腸原發腫瘤患者中尤為普遍，並且與更高的肺轉移和腦轉移發生頻率相關。
盡管回顧性研究表明HER2擴增與抗EGFR治療耐藥性相關，但HER2狀態對mCRC患者的預後影響不大[1]。然而，目前的治療指南未能推薦是否在RAS/BRAF野生型，HER2擴增mCRC的一線治療中添加帕尼單抗或西妥昔單抗。在抗EGFR治療失敗後，循環腫瘤DNA檢測到HER2擴增，轉化醫學研究表明HER2的擴增是抗EGFR治療獲得性耐藥的一種機製。由於抗EGFR治療可能使患者易對HER2擴增克隆產生耐藥性，臨床醫生可考慮在抗EGFR治療失敗後獲得組織標本或進行液體活檢。
由於HER2已被公認為mCRC患者的治療靶點，目前已有通過免疫組織化學(IHC)或原位雜交(ISH)檢測了HER2擴增的標準化標準。當原發腫瘤被證實含有10%或更高比率的腫瘤成分時，二代測序技術是一種可與常規檢測相媲美的替代方法。與HER2擴增型胃癌普遍存在HER2表達異質性相比，mCRC患者的HER2表達與擴增更為一致[2]。
HER2靶向治療具有很強的潛力
許多曲妥珠單抗聯合治療的單臂臨床2期研究已證明HER2擴增是mCRC患者的真正分子靶點 [3-7]。在關鍵的HERACLES-A概念驗證試驗中，35名KRAS野生型疾病患者接受曲妥珠單抗和拉帕替尼治療，客觀緩解率(ORR)為28%[3]。在MOUNTAINEER研究中，曲妥珠單抗和妥卡替尼(tucatinib)也取得了令人鼓舞的結果(ORR為52%)[4]。在MyPathway研究中，入選的57名患者中有70%至少接受過3種治療。ORR為32%，中位無進展生存期(PFS)為2.9個月，總生存期(OS)為11.5個月[5]。
2020版CSCO結直腸癌診療指南[8]首次在結直腸癌三線或後線治療中增加了抗HER2治療的推薦。雖然國內關於晚期結直腸癌抗HER2治療的研究數據較少，但是多項單臂探索性研究發現對晚期結直腸癌有效的抗HER2治療策略主要為雙靶向藥物的聯合治療方案。目前研究表明，抗HER2治療的獲益人群主要為RAS/BRAF野生型，同時伴有HER2擴增的患者。
總結
結直腸癌是影響我國居民健康的重要腫瘤疾病之一，為mCRC患者製定更優化、更規範的精準治療策略是臨床醫生廣泛關注和討論的話題。隨著科學的進步以及技術的更新，腸癌的治療越來越趨於精準化。針對mCRC患者的HER2導向療法的治療發展前景非常光明。盡管HER2屬低頻突變，但其治療重要性證明常規檢測是合理的。同時，國內外專家學者們也一直在該領域的深入探索方麵做出大量的努力，有越來越多的臨床研究正在開展，期待未來能帶給我們更多治療價值。
參考文獻：
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5. Meric-Bernstam F， Hurwitz H， Raghav KPS， et al. Pertuzumab plus trastuzumab for HER2-amplified metastatic colorectal cancer (MyPathway)： an updated report from a multicentre， open-label， phase 2a， multiple basket study. Lancet Oncol. 2019;20(4)：518-530.
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7. Nakamura Y， Okamoto W， Kato T， et al. Circulating tumor DNA-guided treatment with pertuzumab plus trastuzumab for HER2-amplified metastatic colorectal cancer： a phase 2 trial. Nat Med. 2021;27(11)：1899-1903.
8. 中國臨床腫瘤學會 (CSCO) 結直腸癌診療指南2020.
