識別促進胰腺上皮內瘤變(Panin)發展為胰腺導管腺癌(PDAC)的關鍵因素可能導致開發新的幹預措施來降低PDAC的發病率上升。Panins是絕大多數PDAC的前體。據估計，大約54-78%的40歲以上的成年人患有低度Panin;幸運的是，大多數人不會發展為PDAC。

KRAS基因突變是胰腺腫瘤發生的始動事件，發生在90%以上的Panin患者中。然而，Panin向PDAC的進展需要更多的因素，而不僅僅是KRAS突變，需要確定。推動這一進展的關鍵因素，特別是有針對性的因素，仍然沒有明確的定義。

近日，德克薩斯大學的研究者們在Nature Communications雜誌上發表了題為“Rapid acceleration of KRAS-mutant pancreatic carcinogenesis via remodeling of tumor immune microenvironment by PPARδ”的文章，該研究數據表明，PPARδ信號是一個潛在的分子靶點，可以用來阻止攜帶PAINS的受試者發生PDAC。

該研究表明，脂質核受體δ(PPARδ)在人和小鼠的胰島蛋白中表達上調。此外，高脂飲食或GW501516(一種高度選擇性的合成PPARδ配體)在突變的KrasG12D(KRASu)胰腺上皮細胞中激活PPARδ配體強烈地加速了PPAR向PDAC的進展。

這種PPARδ的激活誘導KRASMU胰腺上皮細胞分泌CCL2，CCL2通過CCL2/CCR2軸將免疫抑製的巨噬細胞和髓係來源的抑製細胞招募到胰腺，協調免疫抑製的腫瘤微環境，隨後推動胰腺癌的進展。

總之，在本研究中，研究者發現：(1)PPARδ在人和KC小鼠的癌前病變組織中表達上調，並且隨著Panin進展，KRASu活性的增加正向上調PPARδ的表達;(2)在KC/PD小鼠實驗模型中，PPARδ被其天然配體(如高脂飼料中的脂肪酸)或其高度特異的合成配體GW501516激活，促進了胰腺腫瘤的發生，特別是在胰腺PPARδ上調的情況下。

(3)胰腺上皮細胞Ppard基因KO可抑製HFD和GW促進的KC/PdKO小鼠胰腺腫瘤的發生。(4)胰腺上皮細胞PPARδ的過度激活增加了趨化因子CCL_2的產生，通過CCL_2/CCR_2信號途徑募集巨噬細胞和MDSC進入胰腺，形成炎症和免疫抑製的TME，從而加速胰腺腫瘤的發生發展。(5)抑製CCR2的藥理作用可抑製PPARδ介導的CCL2/CCR2-TAMS/MDSCs信號通路促進KC/PD小鼠胰腺癌的發生。

這些結果表明，PPARδ在PANINs中的表達上調可以強烈地促進無症狀PANIN向PDAC的進展。

參考文獻

Yi Liu et al. Rapid acceleration of KRAS-mutant pancreatic carcinogenesis via remodeling of tumor immune microenvironment by PPARδ. Nat Commun. 2022 May 13;13(1):2665. doi: 10.1038/s41467-022-30392-7.