胃癌(GC)是一種常見但無法治愈的消化係統惡性腫瘤。它是導致全球癌症相關死亡的第三大原因。中國胃癌發病率高，疾病負擔重，估計每年有32萬人死亡，占全球胃癌死亡總數的45%。

盡管以手術切除為基礎的綜合治療不斷迭代，但GC預後仍然很差，5年生存率不超過30%。這一方麵歸因於腫瘤的惡性表型;另一方麵，腫瘤微環境起著必不可少的“幫凶”作用。缺氧和炎症是腫瘤微環境(TME)的重要組成部分。

腫瘤微環境(TME)在腫瘤的發生發展中起著至關重要的作用。雖然對TME的了解增加有助於胃癌的進展和預後，但巨噬細胞和GC細胞之間的直接相互作用尚不完全清楚。

近日，熊本大學研究者們在J Exp Clin Cancer Res雜誌上發表了題為“A positive feedback loop between gastric cancer cells and tumor-associated macrophage induces malignancy progression”的文章，該研究確定了一個控製GC中癌細胞和巨噬細胞的正反饋環路，這有助於腫瘤的進展和患者的預後。

首先研究者對GEO數據庫中低氧和常氧巨噬細胞芯片進行分析。外周血單核細胞取自健康誌願者。采用定量逆轉錄聚合酶鏈式反應(qRT-PCR)、Western-Blot、ELISA和免疫熒光法檢測C-X-C基序趨化因子配體8(CXCL8)在胃癌組織和細胞係中的表達。

通過細胞計數試劑盒8(CCK8)、集落形成、細胞遷移和轉移的實時成像評價細胞的增殖、遷移和侵襲能力。流式細胞儀用於確定細胞因子的來源。通過熒光素酶報告實驗和染色質免疫沉澱鑒定轉錄因子與靶基因之間的相互作用。特別是，應用了一係列截短和突變的報告基因來確定準確的結合位點。在補充實驗和體內動物實驗中驗證了相應的功能。

該實驗結果表明，低氧觸發巨噬細胞分泌CXCL8，從而誘導GC侵襲和增殖。巨噬細胞通過CXCL8激活的C-X-C基序趨化因子受體1/2(CXCR1/2)激活GC細胞膜上的Janus激酶1/信號轉導和轉錄激活因子1(JAK/STAT1)信號通路。

轉錄因子STAT1直接導致IL-10的過度表達和分泌。相應地，IL-10誘導巨噬細胞M2型極化，並持續增加CXCL8的表達和分泌。提示巨噬細胞與GC之間存在正反饋回路。在臨床GC樣本中，CXCL8的增加可以預測患者的悲觀結果。

總之，該研究工作確定了一個低氧激活的、與炎症相關的分子網絡;它涉及CXCL8、CXCR1/2、JAK/STAT1、IL-10和NF-κB信號通路，這些信號通路調節GC細胞和TAM之間的正反饋循環、腫瘤進展、巨噬細胞極化以及患者預後。這些結果表明該反饋環作為GC的治療靶點的潛力。

參考文獻

Haiyan Piao et al. A positive feedback loop between gastric cancer cells and tumor-associated macrophage induces malignancy progression. J Exp Clin Cancer Res. 2022 May 14;41(1):174. doi: 10.1186/s13046-022-02366-6.