《自然-通訊》(Nature Communications)在線發表了中國科學院分子細胞科學卓越創新中心(生物化學與細胞生物學研究所)高棟研究組、陳洛南研究組，與海軍軍醫大學第一附屬醫院(上海長海醫院)金鋼團隊、中科院數學與係統科學研究院王勇研究組合作完成的研究成果(Integrated profiling of human pancreatic cancer organoids reveals chromatin accessibility features associated with drug sensitivity)。該研究首次係統性揭示胰腺癌的染色質開放性特征，並通過整合基因組學、轉錄組學和藥物敏感性等多組學數據提出不同亞型胰腺癌的基因調控網絡及潛在治療靶點。

胰腺癌是惡性程度最高的腫瘤之一。針對胰腺癌的基因組學及轉錄組學研究已豐富了對其生物學行為的認知，但在進一步指導治療方麵作用有限。染色質開放性蘊含大量基因表達調控信息，是腫瘤演進過程的直接反饋，且多為可逆的藥物靶點。近年來，日益深入的全腫瘤染色質開放性研究為幾乎所有癌種的全新認知和靶向治療提供了嶄新的方向，而胰腺癌受限於豐富且複雜的間質成分，係統性的染色質開放性研究停滯不前。因此，利用類器官模型深入探索胰腺癌染色質開放性特征，並整合分析基因組學、轉錄組學及藥物敏感性等多組學數據，揭示不同亞型胰腺癌的基因調控網絡及潛在藥物靶點，具有重要科學價值和臨床應用前景。

研究團隊構建了包含84例胰腺腫瘤類器官(75例導管腺癌、4例導管內乳頭狀粘液性腫瘤、1例腺泡細胞癌與4例神經內分泌腫瘤)及6例正常胰腺組織類器官的生物庫，係統性收集了全基因組學、轉錄組學、染色質開放性、藥物敏感性信息及臨床大數據。轉錄組學生信分析表明，在胰腺腫瘤類器官中，除神經內分泌腫瘤亞型外，主要存在4種亞型，其中3種與既往研究完全一致(經典型、基底樣型、經典-祖細胞型)，並定義1種新的糖代謝亞型。該轉錄組學研究結果在公共數據庫中得到驗證，且能夠很好地區分患者預後。進一步結合染色質開放性數據分析發現，在神經內分泌腫瘤中富集ASCL1、NKX2-5、NEUROD1、NKX6-1、POU3F2等基因表達調節子，這與近期CELL發表的神經內分泌腫瘤類器官培養的研究成果相似。而在胰腺癌的4個亞型中，分別富集HNF4A、HNF4G(經典型)，TP63、HOX家族、FOXA1(基底樣型)，MYB、ATOH1、MYC(經典-祖細胞型)及NFE2、MAFK、PAX8(糖代謝型)等基因表達調節子。

研究整合和分析染色質開放性、轉錄組學及全基因組學等多組學數據發現，在大量的非編碼區突變中，約有1516(0.63%)存在對腫瘤基因表達的調控作用，且可能是驅動腫瘤發生的超級啟動子。進一步整合染色質開放性、轉錄組學及藥物敏感性數據分析發現，豐富的染色質開放位點與藥物之間存在靶向作用關係，這對發掘新的藥物治療靶點具有重要的指導作用。研究通過對比類器官化療藥物敏感性與對應患者臨床用藥情況，證實了類器官模型在化療藥物敏感性上與臨床治療效果保持高度一致，並在體內模型中得到驗證。

該研究通過類器官模型首次係統性剖析胰腺癌的染色質開放性特征;通過整合基因組學、轉錄組學和藥物敏感性等多組學數據揭示了不同亞型胰腺癌的基因調控網絡及潛在治療靶點;提示染色質開放性對於深入認識胰腺癌生物學行為的極大價值，為發掘胰腺癌新的治療靶點和治療策略奠定了堅實基礎。

研究工作得到國家重點研發計劃、國家自然科學基金、中科院戰略性先導科技專項、上海市科學技術委員會等的資助，並獲得分子細胞卓越中心細胞生物學技術平台、化學生物學技術平台和動物實驗技術平台的支持。