在一項新的研究中，來自賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院的研究人員發現肝髒在應對攝入的生酮飲食時產生的一種分子具有抑製結直腸瘤生長的強大作用，可能對預防和治療此類癌症有幫助。相關研究結果於2022年4月27日在線發表在Nature期刊上，論文標題為“β-Hydroxybutyrate suppresses colorectal cancer”。論文通訊作者為賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院微生物學助理教授Maayan Levy博士和賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院微生物學助理教授Christoph Thaiss博士。論文第一作者為Levy實驗室博士後研究員Oxana Dmitrieva-Posocco博士。

        在這項研究中，這些作者最初發現，攝入低碳水化合物、高脂肪生酮飲食的小鼠對結直腸瘤的產生和生長有明顯的抵抗力。他們隨後將這一效應追溯到β-羥基丁酸(beta-hydroxybutyrate, BHB)，它是一種在攝入生酮飲食或饑餓的情況下在肝髒中產生的小型有機分子。

        論文共同通訊作者、賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院微生物學助理教授Maayan Levy博士說，“我們的研究結果表明，這種稱為BHB的天然分子有朝一日可能成為結直腸癌治療和預防的標準部分。”

        結直腸癌是最常見的癌症類型之一，每年有超過5萬名美國人死亡，是美國癌症死亡的第三大原因。飲酒、肥胖、紅肉、低纖維和高糖飲食都與結腸直腸癌風險增加有關。

        在這項研究中，Levy、Thaiss和他們的團隊通過對小鼠的實驗，確定不同類型的飲食是否能抑製結直腸癌的產生和生長。他們將六組小鼠攝入脂肪與碳水化合物比例不同的飲食，然後使用一種通常會誘發結直腸瘤的標準化學技術。

        他們發現，脂肪與碳水化合物比例為90%的兩種最能生酮的飲食---一種使用豬油(豬脂肪)，另一種使用植物性白油(Crisco，主要是大豆油)---在攝入這兩種飲食的大多數小鼠中防止了結直腸瘤的產生。相比之下，攝入其他飲食---包括低脂肪、高碳水化合物的飲食--的所有小鼠都出現了結直腸瘤。即使他們在結直腸瘤開始生長後開始給小鼠喂食這兩種最能生酮的飲食，它們也顯示出“治療效果”，明顯減緩了結直腸瘤的進一步生長和增殖。

        在隨後的實驗中，這些作者確定這種腫瘤抑製與幹細胞產生結腸內新上皮細胞的速度減慢有關。最終，他們將這種腸道細胞生長放緩追溯到BHB---BHB通常由肝髒產生，作為“饑餓反應”的一部分，在這項研究中，它由低碳水化合物的生酮飲食引發。

        眾所周知，BHB在低碳水化合物條件下作為關鍵器官的替代燃料來源發揮作用。然而，這些作者發現它不僅是一種燃料來源，也是一種有效的減緩腸道細胞生長的信號，至少對腸壁細胞是如此。他們隻需在小鼠的水中或者通過模擬肝髒自然分泌BHB的輸注方式給小鼠注射這種小分子，就能夠重現生酮飲食的腫瘤抑製作用。

        這些作者發現BHB通過激活一種叫做HCAR2的表麵受體而發揮它的減緩腸道細胞生長的作用。這反過來又刺激了一個減緩生長的基因Hopx的表達。

        用人類腸壁細胞進行的實驗提供了證據，表明BHB通過Hcar2和Hopx的人類版本對這些細胞具有同樣的減緩生長的作用。不表達這兩個基因的結直腸瘤對BHB處理沒有反應，這表明它們可能作為治療效果的潛在預測因素。

        Thaiss說，“在任何提出將BHB補充劑用於預防或治療結直腸瘤的建議之前，需要對它進行臨床試驗。”

        這些作者如今正在為結直腸癌患者建立針對BHB的臨床試驗---BHB作為一種膳食補充劑被廣泛使用。他們還在繼續研究BHB在身體其他部位的潛在抗癌作用，並正在研究在生酮條件下產生的其他分子的影響。

        參考資料：

        1. Oxana Dmitrieva-Posocco et al.β-Hydroxybutyrate suppresses colorectal cancer. Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-04649-6.

        2. 'Keto' molecule may be useful in preventing and treating colorectal cancer, study suggests

        https://medicalxpress.com/news/2022-04-keto-molecule-colorectal-cancer.html