美國有多達1億人患有非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)，其特點是肝髒脂質堆積增加，常常導致肝細胞損傷和纖維化，這是非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis, NASH)的特征。NASH又可以進展為肝硬化和肝細胞癌。目前沒有美國食品藥品管理局(FDA)批準的針對NAFLD或NASH的治療方法。當肝髒脂質合成和消耗過程中出現不平衡時，NAFLD就會發生。一種稱為mTORC1的蛋白複合物調節其中的幾種途徑。因此，mTORC1是調節肝髒中脂質平衡的一種有吸引力的靶標。然而，mTORC1也調節許多其他的細胞途徑，對mTORC1調節進行削弱可能導致不想要的效果。

        在一項新的研究中，來自賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院等研究機構的研究人員假設，有選擇地調節肝髒mTORC1信號傳導可能有利於肝髒脂質代謝和預防NAFLD。在非肝髒細胞類型中，蛋白folliculin(FLCN)已被證實可賦予mTORC1的底物特異性。剔除FLCN可抑製mTORC1介導的轉錄因子E3/B(TFE3/B)家族的磷酸化，但不影響mTORC1驅動的其典型底物S6K1(S6 kinase beta-1)和真核生物翻譯啟動因子4E-BP1(4E–binding protein 1)的磷酸化。未磷酸化的TFE3轉運到細胞核並激活促進溶酶體生物生成、線粒體生物生成和氧化代謝的基因。他們推斷，抑製肝髒中的FLCN可能會促進脂肪酸氧化和脂質清除，而不會產生因mTORC1普遍抑製而出現的不良影響。相關研究結果發表在2022年4月15日的Science期刊上，論文標題為“Inhibition of nonalcoholic fatty liver disease in mice by selective inhibition of mTORC1”。

        這些作者發現成年小鼠中肝細胞特異性的Flcn基因缺失可選擇性地抑製mTORC1介導的TFE3細胞質隔離，而對其他mTORC1靶標---包括S6K、4E-BP1和Lipin1---影響不大。肝細胞缺乏Flcn保護小鼠免受NAFLD和NASH的影響，並部分逆轉這些已經建立的過程。免受NAFLD和NASH的影響需要激活TFE3來清除脂質。激活的TFE3還能抑製脂質從頭合成，而脂質從頭合成部分上是由TFE3調節的Insig2(insulin-induced gene 2)基因激活以抑製蛋白SREBP-1c---一種關鍵的成脂性轉錄因子---的酶水解激活而介導的。

        肝髒中Flcn缺失可通過選擇性抑製mTORC1保護小鼠免受NAFLD和NASH的影響。高脂肪、碳水化合物和膽固醇的飲食會導致NAFLD和NASH。當Flcn同時被剔除時，mTORC1受到選擇性抑製，保留了其典型底物S6K和4E-BP1的磷酸化，但阻斷了轉錄因子TFE3的磷酸化。未磷酸化的TFE3被釋放到細胞核，在那裏它激活脂質分解代謝基因，同時抑製脂肪從頭合成基因。圖片來自Science, 2022, doi:10.1126/science.abf8271。

        綜上所述，這些研究結果表明，FLCN是肝髒中脂質平衡的一個關鍵調節因子。Flcn的缺失可選擇性地抑製mTORC1，導致轉錄因子TFE3轉位到細胞核和激活，而TFE3在激活後可協調肝髒脂質代謝途徑，從而保護小鼠免受NAFLD和NASH的影響。因此，這表明FLCN是治療NAFLD和NASH的一個有希望的靶標。

        這些作者還闡明了以前發表的似乎相互矛盾的數據，這些數據可能反映了mTORC1信號傳導途徑各臂的不同影響。許多人曾多次嚐試開發針對NAFLD和NASH的治療方法，但迄今沒有取得成功。一個反複出現的問題是肝髒針對任何一個途徑存在許多補償性反應;例如，乙酰輔酶A羧化酶抑製劑導致了SREBP-1c的補償性激活和隨之而來的高脂血症。因此，靶向FLCN特別有吸引力，因為FLCN缺失會同時有利地影響肝髒脂質平衡的多個方麵，包括促進脂肪酸氧化和溶酶體生物生成，並抑製脂質從頭合成。

        參考資料：

        Bridget S. Gosis et al. Inhibition of nonalcoholic fatty liver disease in mice by selective inhibition of mTORC1. Science, 2022, doi:10.1126/science.abf8271.