中國慢性病前瞻性研究項目(China Kadoorie Biobank，CKB)是北京大學、中國醫學科學院與英國牛津大學聯合開展的慢性病國際合作研究項目。項目旨在通過建立中國健康人群隊列和基於血液標本的基礎健康數據庫，從遺傳、環境和生活方式等多個層次和水平深入研究危害中國人群健康的各類重大慢性病的主要致病因素、保護性因素、發病機理及流行規律和趨勢，為有效地製定我國慢性病預防和控製的策略和措施，開發新的治療和幹預手段，提供中國人群的科學依據[1]。
胰腺癌的5年生存率為5-10%，中位生存期為4-6個月。大多數患者診斷時已經是晚期，此時不可能進行手術切除，治療方案也很有限。這主要是由於患者在病程後期才出現非特異性臨床症狀，而臨床上缺乏有效的篩查工具造成的。雖然一些胰腺癌風險因素(例如糖尿病、慢性胰腺炎、吸煙等)、體征和症狀可以幫助識別高風險個體，但預測胰腺癌風險仍具有挑戰性。過往研究曾報道一些胰腺癌相關生物標誌物，其中碳水化合物抗原19-9 (CA19-9) 是最成熟的，但其區分能力有限，並不建議將它們用於篩查無症狀個體;因此，臨床上急需能預測胰腺癌風險的非侵入性檢測方法[2]。
早篩網訊：近期，國際流行病學雜誌International Journal of Epidemiology報道了來自中國慢性病前瞻性研究項目CKB團隊的一項包括超過600例胰腺癌病例的亞組研究結果。該研究利用Olink技術檢測了90多種循環血漿蛋白質生物標誌物，分析其與胰腺癌發展的前瞻性關聯，並確定了幾種與胰腺癌的短期和長期風險相關的循環蛋白。
研究亮點：
✦ 胰腺癌很難診斷，傳統上生物標誌物效用有限，且常確診時已是晚期;
✦ CKB這項研究，通過血漿蛋白組學，從中包括600多個胰腺癌病例中，發現了與胰腺癌的短期和長期風險有關的新型蛋白標誌物;
✦ 測定血樣中的此類蛋白可有助於識別胰腺癌的高風險個體，或有助於胰腺癌的早期診斷。
研究方案及結果
研究方案
中國慢性病前瞻性研究項目(CKB)在2004-08年期間招募了512,891名30-79歲的成年人，在9年的隨訪中記錄了702例胰腺癌病例。隨後利用Olink腫瘤免疫試劑盒檢測其中610例胰腺癌病例和623個健康對照者的基線血漿樣本中的92種蛋白質標誌物，並使用Cox回歸來估計蛋白標誌物水平對胰腺癌風險的調整風險比(Hazard Ration, HR)。
研究結果
作者發現，幾種趨化因子、白細胞介素、生長因子和膜蛋白與胰腺癌的風險有關，包括單核細胞趨化蛋白3(MCP3/CCL7)、血管生成素-2(ANGPT2)、白介素-18(IL18)和白介素-6(IL6)等。還有一些蛋白標誌物，如基質金屬蛋白酶-7(MMP7)、肝細胞生長因子(HGF)和腫瘤壞死因子受體超家族成員9(TNFRSF9)與胰腺癌風險之間的關聯是隨時間變化的，豐度越高，短期風險越高。在一年內，如果加入幾種蛋白標誌物，已知風險因素(年齡、年齡平方、性別、地區、吸煙、飲酒、教育、糖尿病和癌症家族史)模型的預測能力就會提高(加權C統計值從0.85升為0.99;P=4.5×10-5)。
研究結論
早期檢測，即使隻是在常規診斷之前的幾個月至幾年，對患者也有益，並有利於手術切除。此類蛋白標誌物可與其他風險因素結合使用，以開發風險預測模型，從而識別出胰腺癌風險增加的個體。後續研究需要評估這些標誌物是否能用於高危人群的縱向監測，或作為診斷性生物標誌物與現有生物標誌物(如CA19-9)相結合，補充到其他診斷模型，以幫助從潛在患病人群中更早地鑒別診斷出真正的胰腺癌患者。
最後展望
該研究的主要優勢是其前瞻性設計，使用在診斷胰腺癌前抽取的血液樣本，可以識別在其診斷前幾年就存在的生物標誌物。該研究也有局限性。比如第一，樣本量不夠大，無法確定一些幅度較小的關聯，特別是在研究時間變化關係時;
第二，病例沒有組織學亞型或診斷時的疾病階段的細分信息;第三，隻測量了92種蛋白質，沒有測包括CA19-9在內的更多蛋白panel。第四，沒有做獨立驗證隊列。當然，有另外的論文在胰腺導管腺癌(PDAC)患者、惡性腫瘤前期患者和健康對照組的病例對照研究中使用了相同的panel，並確定了與PDAC相關的標誌物，發現基本類似。
總之，該研究確定了一些與未來胰腺癌風險相關的蛋白質生物標誌物和一組與較高短期風險相關的蛋白質。無論是在未經選擇的個體和高風險個體篩查中，還是在輔助診斷過程中未來的研究有必要重複該研究結果，並評估這些蛋白標誌物在預測胰腺癌風險方麵的潛在效用。此外，未來的研究可以使用Olink更大範圍的蛋白標誌物檢測試劑盒(如Olink Explore 3072)，因為識別更多與風險相關的蛋白質可能會提高預測未來胰腺癌風險的能力。
參考文獻：
1. https://www.ckbiobank.org/site/
2. Circulating proteins and risk of pancreatic cancer: a case-subcohort study among Chinese adults. International Journal of Epidemiology, 2022, 1–13.
