非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)以肝髒甘油三酯(TG)過度積聚為特征，描述了一係列進行性肝髒疾病，包括肝髒脂肪變性、脂肪性肝炎、肝纖維化、肝硬化、肝細胞癌和終末期肝病。盡管多個分子靶點已被提出並被證明參與NAFLD的發病機製，但目前尚無有效的藥物治療NAFLD。由於NAFLD的高患病率和潛在的嚴重後遺症，了解導致NAFLD的機製已成為當務之急。

        Kindlin-2由Fermt2編碼，屬於Kindlin蛋白家族，在多種組織和細胞中表達。Kindlin-2是整合素活化和細胞-細胞外基質(ECM)黏附和遷移所必需的。然而，Kindlin-2在肝髒脂代謝中的作用尚不清楚。

        近日，南方科技大學的研究者們在“Nature Communications”雜誌上發表了題為“Kindlin-2 haploinsufficiency protects against fatty liver by targeting Foxo1 in mice”的文章，該研究證明了Kindlin-2不足通過促進Foxo1的降解來預防脂肪肝。

        在本研究中，研究者首先發現了Kindlin-2在肥胖小鼠和NAFLD患者的肝髒中顯著上調。肝細胞中Kindlin-2單倍體不足可改善高脂飲食(HFD)誘導的非酒精性脂肪肝(NAFLD)和小鼠的葡萄糖耐受，而不影響能量代謝。

        相反，Kindlin-2在肝髒中的過度表達加劇了NAFLD，並促進了肝細胞的脂代謝紊亂和炎症。Kindlin-2的C末端區域(AA 570-680)通過Skp2 E3連接酶抑製Foxo1的泛素化和降解，從而結合並穩定Foxo1。Kindlin-2缺乏增加了Ser256位Foxo1的磷酸化，這有利於其被Skp2泛素化。

        因此，Kindllin-2的缺失下調了肝細胞中Foxo1蛋白的表達。Foxo1在肝髒中的過表達消除了Kindlin-2單倍體不足對小鼠NAFLD的改善作用。最後，AAV8介導的shRNA敲除肝髒中的Kindlin-2可以減輕肥胖小鼠的NAFLD。

        總之，在這項工作中，研究者通過研究Kindlin-2在肝細胞中丟失和過表達對小鼠脂肪肝發展的影響，確定Kindlin-2是否以及如何參與高脂飲食(HFD)誘導的肝髒脂肪變性的進展。研究者證明，肝細胞中Kindlin-2的不足為高脂飼料喂養的小鼠和肥胖/肥胖小鼠的脂肪肝提供了顯著的保護作用。在機製上，Kindlin-2不足通過促進Skp2依賴的泛素化和轉錄因子Foxo1的蛋白酶體降解來發揮這種保護作用

        參考文獻

        Huanqing Gao et al. Kindlin-2 haploinsufficiency protects against fatty liver by targeting Foxo1 in mice. Nat Commun. 2022 Feb 23;13(1):1025. doi: 10.1038/s41467-022-28692-z.