脂肪肝病是多數人眼中營養過剩造成的一種“富貴病”。事實上，消瘦的脂肪肝病患者也很多，占脂肪肝病患者總數的20%【1】。早在1929年，兒科醫師西塞莉·威廉姆斯(Cicely Williams)就發現，加納沿海地區的許多嬰兒會由於提前斷奶而患上營養不良症，盡管這些患病兒童瘦骨嶙峋，卻往往患有嚴重的脂肪肝病【2，3】。除了營養不良症的患病兒童，神經性厭食症(anorexia nervosa)的患者也飽受脂肪肝病的困擾【4】。更加令人詫異的是，依賴禁食實現快速減肥的人群中，脂肪肝病的發病比例也會顯著高於健康人群。那麼，為什麼營養過剩的肥胖人群和營養不良的消瘦人群都會出現脂肪肝病呢?
“當我們感到迷茫，果蠅總能指引我們前進的方向。”正如2017年諾貝爾生理學或醫學獎獲得者邁克爾·楊(Michael Young)所說，“是果蠅讓我們一次又一次踏上正確的道路。縱使演化的巨輪滾滾向前，我們依然能夠從果蠅身上捕捉到哺乳動物乃至人類的影子。”全基因組測序結果表明，黑腹果蠅(Drosophila melanogaster)與人類基因組的同源程度高達60%，涵蓋77%的人類遺傳病致病基因，是理想的疾病模型【5】。果蠅幼蟲絳色細胞(oenocyte)與人類的肝細胞高度類似，在饑餓刺激下也會積累大量的脂滴，模擬了人類的脂肪肝病【6】，為理解營養不良造成脂肪肝病的臨床表現提供了理想的切入點。正是基於上述同源特性，以及果蠅遺傳學的強大優勢，絳色細胞為營養不良造成脂肪肝病的分子機製研究提供了理想的研究係統。那麼，我們能否利用果蠅研究肝細胞的饑餓響應機製，回答為什麼營養不良會導致脂肪肝病這個問題呢?
2022年3月3日，北京大學生命科學學院、北大-清華生命科學聯合中心朱健研究員課題組在Molecular Cell在線發表了題為“Amelioration of hepatic steatosis by dietary essential amino acid-induced ubiquitination”的研究論文。利用果蠅幼蟲絳色細胞作為研究係統，他們發現必需氨基酸攝入不足是造成營養不良人群患上脂肪肝病的“罪魁禍首”。當必需氨基酸匱乏時，肝細胞中的E3 泛素連接酶Ubr1 會失活，不能催化脂滴保護蛋白Plin2 的多聚泛素化降解。Plin2 蛋白水平的升高則會抑製肝髒脂肪的分解，從而造成脂肪肝病。
朱健課題組發現，Ubr1 是肝細胞中重要的必需氨基酸受體，但與已知的氨基酸結合蛋白不同【7】，它能夠區分必需氨基酸和非必需氨基酸。7種必需氨基酸(精氨酸、賴氨酸、組氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、色氨酸和苯丙氨酸)能夠直接結合並激活Ubr1，促使其催化底物Plin2 的泛素化降解，從而緩解肝細胞中的脂肪積累。作為兩種支鏈氨基酸，亮氨酸和異亮氨酸激活Ubr1 的能力最強。在食物中添加亮氨酸或異亮氨酸，能夠顯著提升果蠅幼蟲對饑餓條件下絳色細胞中脂肪積累的抵抗能力。因此，對於營養不良人群而言，適量補充必需氨基酸，尤其是支鏈氨基酸，對脂肪肝病的預防具有重要的指導意義。
作為目前世界範圍內發病率最高的慢性肝病，脂肪肝病嚴重威脅著人類的生命健康。盡管耗費了大量的人力物力財力，目前仍然沒有任何一款脂肪肝病的治療藥物獲批上市。那麼，是否能夠通過激活Ubr1實現脂肪肝病的治療呢?朱健課題組發現，必需氨基酸對Ubr1 的激活依賴於其自抑製作用的解除。通過解除Ubr1 的自抑製作用，他們構建了持續激活形式的Ubr1 突變體。在沒有氨基酸結合的情況下，持續激活形式的Ubr1 突變體也能夠高效地催化Plin2 的泛素化降解，顯著改善因氨基酸攝入不足造成的脂肪肝病。值得一提的是，通過對分離內含肽(split-intein)技術的改進，他們在小鼠肝髒中實現了持續激活形式的Ubr1 突變體蛋白的重組表達。在2周時間內，持續激活形式Ubr1 突變體的表達能夠顯著改善肥胖或高脂飲食導致的脂肪肝病，促使小鼠肝髒脂肪含量減少40%以上。因此，激活Ubr1 可以作為脂肪肝病潛在的治療策略，能夠特異性結合並激活Ubr1的脂溶性小分子有望成為治療脂肪肝病的特效藥。
北京大學生命科學學院博士研究生張延鬆、清華-北大生命科學聯合中心博士研究生林思遠和北京大學生命科學學院本科畢業生彭靖予是該論文的共同第一作者，朱健和劉敏副研究員是本文的共同通訊作者。該研究得到了北京大學生命科學學院張哲課題組的大力幫助。該項目獲得科技部、國家自然科學基金、細胞增殖與分化教育部重點實驗室、北大-清華生命科學聯合中心以及北京大學生命科學學院啟東產業創新基金的資助。
參考文獻：
1.Francque, S., and Wong, V.W. (2022). NAFLD in lean individuals: not a benign disease. Gut 71, 234-236.
2. Williams, C.D. (1933). A nutritional disease of childhood associated with a maize diet. Arch. Dis. Child. 8, 423-433.
3. Hughes, W. (1945). Fatty liver and malignant malnutrition. The Lancet 246, 861-862.
4. Fontana, L., and Partridge, L. (2015). Promoting health and longevity through diet: from model organisms to humans. Cell 161, 106-118.
5. Bilder, D., Ong, K., Hsi, T.C., Adiga, K., and Kim, J. (2021). Tumour-host interactions through the lens of Drosophila. Nat.Rev. Cancer 21, 687-700.
6. Gutierrez, E., Wiggins, D., Fielding, B., and Gould, A.P. (2007). Specialized hepatocyte-like cells regulate Drosophila lipid metabolism. Nature 445, 275-280.
7. Efeyan, A., Comb, W.C., and Sabatini, D.M. (2015). Nutrient-sensing mechanisms and pathways. Nature 517, 302-310.
